Überlebensvorteil durch alternativen Zuckerabbau

HEIDELBERG.Oxidativer Stress in der Zelle blockiert den normalen Zuckerstoffwechsel. Forscher haben nun herausgefunden: Die lange bekannte Unterbrechung des normalen Zuckerstoffwechsels unter Stressbedingungen ist keine unkontrollierte Störung, sondern wichtig für das Überleben der Zellen, meldet das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ).

Dafür sorge ein hochspezifischer Mechanismus, der sich in der Evolution früh herausbildete und sogar schon bei Bakterien nachweisbar ist (Nature Chemical Biology 2015, online 12. Januar).

Krebszellen profitieren möglicherweise besonders davonTraubenzucker liefert Energie und Bausteine für die Zellen in unserem Körper. Wissenschaftler wissen schon seit langem, dass unter oxidativem Stress, wie er etwa bei Entzündungen oder Vergiftungen entstehen kann, der normale Abbau des Traubenzuckers ins Stocken gerät.

Denn eines der zentralen Enzyme beim Zuckerabbau, GAPDH (Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase), hat eine besondere Eigenschaft: Es wird ungewöhnlich schnell und effizient durch Wasserstoffperoxid (H₂O₂) oxidiert und dabei inaktiviert.

Immunzellen setzten bei chronischen entzündlichen Reaktionen dauerhaft H₂O₂ frei — ein charakteristisches Kennzeichen für den oxidativen Stress.Doch warum wird GAPDH durch H₂O₂ so viel leichter und schneller abgeschaltet als andere Enzyme?

Und was bedeutet die Unterbrechung des Zuckerstoffwechsels für die Zelle?"Bislang dachte man, dass die oxidative Inaktivierung von GAPDH nur die schicksalhafte Begleiterscheinung seiner allgemein hohen Reaktivität ist", wird Privatdozent Dr. Tobias Dick vom DKFZ zitiert.

"Denn damit GAPDH effizient Zucker abbauen kann, hat das Enzym ein hochreaktives Zentrum. Dieses reagiert unspezifisch mit H₂O₂ und hemmt sich dabei selbst", beschreibt der Wissenschaftler den gängigen Erklärungsversuch in einer Mitteilung des DKFZ.

Will die Zelle aus Zucker effizient Energie gewinnen, muss sie also zwangsläufig in Kauf nehmen, dass der Zuckerstoffwechsel bei oxidativem Stress gestört wird — so vermutete man bislang.

Bisher unbekannter Mechanismus

Das Gegenteil ist der Fall, wie nun die Arbeitsgruppe um Tobias Dick zusammen mit dem Team um Professor Frauke Gräter vom Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) und Kollegen vom Nationalen Institut für Onkologie in Budapest zeigen konnten: Die Wissenschaftler entdeckten einen bisher unbekannten Mechanismus, der die Reaktion von GAPDH mit H₂O₂ ganz spezifisch herbeiführt.

Wie die Forscher mithilfe von Laborexperimenten und Computersimulationen herausfanden, ist die hohe Empfindlichkeit von GAPDH für H₂O₂, entgegen allen bisherigen Annahmen, kein Nebeneffekt der allgemeinen GAPDH-Reaktivität.

Stattdessen beschleunige GAPDH seine eigene oxidative Hemmung, spezifisch und unabhängig von seiner Aktivität im Zuckerstoffwechsel."Wir waren überrascht festzustellen, dass sich dieser spezielle Mechanismus in der GAPDH von fast allen Lebewesen findet, von Bakterien bis zum Menschen.

Alles deutet darauf hin, dass er für das Überleben unter Stressbedingungen eine grundlegende Rolle spielt", erklärt Tobias Dick in der Mitteilung.

Die Wissenschaftler erzeugten daraufhin ein genetisch verändertes GAPDH, das seiner Rolle im Zuckerstoffwechsel ganz normal nachkommt, aber ohne dabei durch H₂O₂ gehemmt werden zu können. In der Bäckerhefe ersetzten sie das gewöhnliche Enzym durch die oxidationsunempfindliche Variante.

Unter normalen Umständen war kein Unterschied zu erkennen, der Zuckerabbau und das Wachstum der Zellen verliefen identisch.

Doch unter oxidativem Stress hatten die Zellen mit dem normalen, oxidations-empfindlichen GAPDH einen erheblichen Wachstumsvorteil: Wie Forscher zeigten, führte eine oxidative Blockade von GAPDH zu einer alternativen Zuckerverwendung.

Dieser alternative Weg förderte vor allem die Bildung von NADPH, einem Molekül, das der Oxidation entgegenwirkt und der Zelle hilft, mit dem oxidativen Stress fertig zu werden, teilt das DKFZ mit. So verschaffe die Unterbrechung des normalen Zuckerabbaus der Zelle einen wichtigen Überlebensvorteil.

Dies erkläre auch, warum sich die oxidative Hemmung der GAPDH in der Evolution der Lebewesen früh herausbildete und seither erhalten hat.

Als nächstes möchten die Forscher untersuchen, ob auch Krebszellen von der oxidativen Hemmung der GAPDH profitieren, heißt es weiter in der Mitteilung.

David Peralta, der Erstautor der Studie, erläutert: "Krebszellen verwerten besonders viel Zucker und stehen zudem unter erhöhtem oxidativem Stress. Wir vermuten deshalb, dass sie sich die oxidative Hemmung der GAPDH für ihre Zwecke zunutze machen. Diesen Mechanismus abzuschalten, könnte Krebszellen besonders hart treffen." (eb)