Neuer Wirkstoff weckt neue Hoffnungen

DALLAS. Die akute Herzinsuffizienz als Dekompensation der chronischen Herzschwäche wird zu einem immer größeren Problem.

Bei älteren Menschen, deren Anteil an der Bevölkerung weiter zunimmt, ist die akute Herzinsuffizienz mit der häufigste Grund für eine Klinikeinweisung.

Eine stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz ist mit einem hohen Risiko für eine wiederholte Klinikeinweisung und mit einem hohen Mortalitätsrisiko assoziiert.

Um so bedrückender ist die Tatsache, dass sich die Behandlung bei akuter Herzinsuffizienz - im Gegensatz zu den beachtlichen Fortschritten bei chronischer Herzinsuffizienz - in den vergangenen Jahrzehnten kaum verändert hat.

Zwar gab es einige zunächst hoffnungsvoll stimmende Therapieansätze, die dann aber in größeren Studien wegen Unwirksamkeit oder nicht tolerabler Risiken allesamt enttäuscht haben.

Rekombinant hergestelltes Hormon

In jüngster Zeit ist mit dem Wirkstoff Serelaxin eine neue mögliche Option ins Blickfeld gerückt. Bei Serelaxin handelt es sich um das rekombinant hergestellte vasoaktive Peptidhormon Relaxin-2, das Herz, Nieren und Gefäße werdender Mütter dabei unterstützt, den erhöhten körperlichen Anforderungen während der Schwangerschaft gerecht zu werden.

In der Schwangerschaft nimmt - unter entscheidender Mitwirkung von Relaxin - der systemische periphere Widerstand ab, bei zugleich geringer Zunahme des Herzzeitvolumens sowie deutlichem Anstieg des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate.

Solche Veränderungen erscheinen gerade bei Herzinsuffizienz therapeutisch wünschenswert. Deshalb war es naheliegend, eine Substanz wie Relaxin, die eine systemische und renale Vasodilatation bewirkt, für die Therapie bei dieser Erkrankung in Betracht zu ziehen.

Die klinische Prüfung erfolgte mit Serelaxin als rekombinant hergestelltem Relaxin unter anderem in der RELAX-AHF-Studie (Efficacy and Safety of Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure).

Signifikante Mortalitätsreduktion

In dieser Phase-III-Studie, an der 1161 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz beteiligt waren, wurden durch Serelaxin (intravenöse Infusion über 48 Stunden) die mittel visueller Analogskala quantifizierten Dyspnoe-Beschwerden in den ersten fünf Tagen (einer der primären Endpunkte) signifikant gebessert (Lancet 2013; 381: 29-39).

Auch wurden die Dauer des Klinikaufenthalts sowie die Liegezeit auf der Intensivstation verkürzt.

Eine Sicherheitsanalyse ergab in der Zeit bis Tag 180 zudem eine signifikante Reduktion der Mortalität nach Behandlung mit Serelaxin (Risikoreduktion: 37 Prozent). Bei der Analyse der sekundären Endpunkte kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisierung bis zum Tag 60 hatte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen gezeigt.

Seit Publikation der RELAX-AHF-Studie Anfang 2013 sind weitere Analysen und neue Studiendaten bekannt geworden, die Aufschluss über das Wirkprofil von Serelaxin geben.

Darunter ist auch eine im November 2013 beim Kongress der American Heart Association in Dallas vorgestellte Studie (Z. Kobalava et al., AHA 2013, Abstract 5042) . Darin ging es um die Frage, ob Störungen der Leberfunktion die Pharmakokinetik von Serelaxin verändern.

Beteiligt waren 25 Patienten mit milder bis schwerer Störung der Leberfunktion bei Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassifikation A-C) sowie 24 gesunde Probanden.

Die Autoren konnten anhand diverser Parameter zeigen, dass sich die pharmakokinetischen Profile von Serelaxin bei Leberkranken und Gesunden nicht unterschieden. Sie schließen daraus, dass Dosisanpassungen bei eingeschränkter Leberfunktion wohl nicht notwendig sein werden.

Anzeichen für Organprotektion

Dr. Marco Metra aus Brescia ist Erstautor zweier jüngst publizierter Analysen von Daten aus dem RELAX-AHF-Studienprogramm.

Dabei konnte zum einen gezeigt werden, dass der günstige Effekt von Serelaxin auf Dyspnoe und Mortalität mit hoher Konsistenz in nahezu allen untersuchten Subgruppen vorhanden war (Eur Heart J 2013; 34: 3128-3136).

In der zweiten Substudie ist auf Basis der RELAX-AHF-Daten der Effekt von Serelaxin auf die Mortalität in Abhängigkeit von seiner Wirkung auf Biomarker der kardialen, renalen und hepatischen Organschädigung (Troponin T und natriuretische Peptide, Kreatinin und Cystatin C, Lebertransaminasen) analysiert worden.

Ergebnis: Die Reduktion der Mortalität ging mit einer Veränderung der Biomarker einher, die für eine gleichzeitige Abnahme der Organschädigung unter Serelaxin spricht (J Am Coll Cardiol 2013; 61: 196-206).

Eine Besonderheit der RELAX-AHF-Studie ist, dass die aufgenommenen Patienten nicht zwingend eine erniedrigte Auswurffraktion aufweisen mussten.

Immerhin 26 Prozent aller Teilnehmer hatten eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (höher als 50 Prozent), die häufig auch als diastolische Herzinsuffizienz bezeichnet wird.

Eine auf diese Subgruppe fokussierte Analyse kam zu dem Ergebnis, dass Serelaxin auch bei Patienten mit erhaltener Auswurffraktion die Symptomatik verbessert und die Mortalität verringert hatte (Eur Heart J 2013; online 6. Dezember).

Verbesserung der Hämodynamik

Eine Arbeitsgruppe um Dr. Piotr Ponikowski aus Wroclaw ist in einer Placebo-kontrollierten Studie bei 71 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz speziell den hämodynamischen Effekten von Serelaxin auf den Grund gegangen (Eur Heart J 2013, online 18. November).

Die Forscher beobachteten eine signifikante Senkung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (Wedge-Druck) in den ersten acht Stunden der Serelaxin-Infusion. Der Herzindex (Herzzeitvolumen in Relation zur Körperoberfläche) als Maß für die Herzleistung zeigte keine signifikante Veränderung.

Während der 24-stündigen Infusionen kam es darüber hinaus zu signifikanten Reduktionen des pulmonalen Gefäßdrucks, des rechtsatrialen Drucks und des pulmonalen Gefäßwiderstands.

Im Vergleich zu Placebo waren zudem eine Zunahme der Kreatinin-Clearance und ein Abfall des Biomarkers NT-proBNP zu verzeichnen. Nach Ansicht der Autoren liefert diese Studie "plausible Mechanismen" als Erklärung für die gezeigte Verbesserung der Stauungszeichen bei akuter Herzinsuffizienz.