Können Ärzte Leukämie stoppen?

MAINZ. In Leukämiezellen sind oft Gene reaktiviert, die normalerweise eine Selbsterneuerung von Blutstammzellen vermitteln. Beim AML-Subtyp der NPM1 mutierten (NPM1mut) AML, die bei Erwachsenen unter 60 Jahren zu den häufigsten Leukämien gehört, haben jetzt Forscher unter anderem des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) der Universitätsmedizin Mainz festgestellt, dass das Überleben der Leukämiezellen von zwei spezifischen Eiweißen aus der Gruppe der sogenannten Chromatin-Regulatoren abhängig ist (Cancer Discovery 2016, online 17. August).

Die medikamentöse Inaktivierung dieser beiden Regulatoren führe zur Abschaltung des Stammzellprogramms und zur Rückentwicklung der Leukämiezellen zu normalen Blutzellen, meldet die Universitätsmedizin Mainz. Aktuelle Forschungsanstrengungen zielten besonders darauf ab, bei AML effizientere und weniger toxische Therapien zu entwickeln, erinnert die Universitätsmedizin Main in ihrer Mitteilung.

Mit dieser Zielsetzung habe auch Dr. Michael Kühn, Onkologe an der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik als Mitglied des UCT zusammen mit den Arbeitsgruppen um Professor Scott Armstrong aus New York und Boston seine Studien durchgeführt.

Bestimmte Genmodifikationen untersucht

Sie knüpften dabei an Erkenntnis an, dass Veränderungen der "Verpackungsstruktur" von DNA zur Entwicklung von Krebserkrankungen beitragen können. Diese chemischen Veränderungen finden insbesondere an den Histonproteinen statt, welche in allen menschlichen Zellen die DNA spulenhaft aufwickeln.

Verschiedene chemische Modifikationen der Histone können dabei entweder eine Zunahme oder eine Abnahme der Aktivitäten von Genen vermitteln. DNA, die auf Histone aufgewickelt ist, bezeichnet man auch als Chromatin.

 Dementsprechend werden die Eiweiße, die chemische Veränderungen an den Histonen schreiben, lesen oder beseitigen, als Chromatin-Regulatoren bezeichnet. Da diese Veränderungen nicht die DNA direkt, sondern übergeordnete regulative Strukturen betreffen, wird das Gebiet als "Epigenetik" bezeichnet. Sie fügt der Erbsubstanz DNA eine neue Informationsebene hinzu.

Die medizinische Forschung strebt danach, auf Basis der Epigenetik eine möglicherweise fehlgesteuerte Aktivierung von Genen mit Medikamenten wieder aufzuheben zu können. Ein Beispiel für ein solches Forschungsprojekt stelle die Studie von Kühn und seinen Kollegen dar, so die Universitätsmedizin Mainz in ihrer Mitteilung.

Sie widme sich dem AML-Subtyp der "NPM1 mutierten" (NPM1mut) AML, die bei Erwachsenen unter 60 Jahren zu den häufigsten Leukämien gehört.

Es sei schon länger bekannt, dass die NPM1mut-AMLs eine Aktivierung der sogenannten Homeobox (HOX)-Stammzellgene aufweisen. Die HOX-Gene spielen eine fundamentale Rolle bei Entwicklungsprozessen von Organismen und sind insbesondere für die Selbsterneuerung von Blutstammzellen verantwortlich. Durch die Aktivierung der HOX-Gene erwerben die Leukämiezellen vermutlich eben diese Selbsterneuerungs-Eigenschaften von Stammzellen. Unklar war bislang jedoch, wie es zu dieser Aktivierung kommt.

Einsatz von CRISPR-Caspase 9

Um diese Frage zu klären, manipulierten die Forscher im Labor gezielt die DNA von Leukämiezellen: Mit Hilfe der CRISPR-Caspase 9-Technologie gelang es ihnen, spezifische DNA-Abschnitte aus menschlichen Zellen präzise herauszuschneiden und somit die Funktion von zwei Proteinen zu analysieren, des Mixed-Lineage Leukemia (MLL) Proteins sowie des Disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) Proteins.

Anhand dieser Experimente hätten die Forscher zeigen können, dass das Überleben der NPM1mut Leukämiezellen von diesen zwei Eiweißen abhängig ist, heißt es in der Mitteilung der Universitätsmedizin Mainz. Diese Eiweiße gehören zu einer Gruppe von Regulatoren, die das Chromatin – eine wichtige Strukturkomponente des Zellkerns – regulieren.

Im weiteren Forschungsprozess versuchten die Forscher mit Hilfe von bereits bekannten chemischen Wirkstoffen, die beiden Eiweiße gezielt auszuschalten. Bei DOT1L gelang ihnen das mittels eines direkten Hemmstoffes, der bereits bei einer anderen Leukämieform in einer ersten klinischen Studie erprobt wird.

Keine medikamentöse Hermmung bei MLL möglich

Bei MLL war hingegen eine direkte medikamentöse Hemmung nicht möglich. Daher versuchten die Forscher, medikamentös die Chromatinbindung aufzuheben und somit die Funktion des MLLs indirekt zu unterbinden.

Jedes der beiden Medikamente verminderte jeweils die Aktivität der Homeobox-Stammzellgenen in den NPM1mut-Leukämiezellen. Durch die gezielte Kombination der beiden Wirkstoffe gelang es, die Gene nahezu vollständig abzuschalten.

Nach der kombinierten Behandlung mit den beiden Medikamenten veränderten sich die Leukämiezellen sehr stark und ähnelten zur Überraschung der Forscher sogar wieder normalen Blutzellen.

Für die NPM1mut Leukämien sei dies die erste molekular zielgerichtete Therapie, die in einen Schlüsselmechanismus der Leukämieentstehung eingreift, teilt die Universitätsmedizin Mainz mit. Die Arbeit der Forscher stelle eine wichtige Grundlage für klinische Studien dar, in deren Rahmen die Medikamente erstmalig bei Patienten mit NPM1mut Leukämie zum Einsatz kommen könnten. (eb)