Fordern und Fördern bei Zulassung, HTA und Erstattung: Thesen zur Weiterentwicklung

Arzneimittelinnovation im Wandel: signifikante Herausforderungen für Marktzulassung und Nutzenbewertung

In den vergangenen Jahren hat sich das Spektrum pharmazeutischer Innovation deutlich verändert. Dies bringt neue Möglichkeiten, aber auch Herausforderungen für Arzneimittelentwicklung, Zulassungs- und Erstattungsentscheidungen mit sich:

• Ein besseres Verständnis von Krankheitsprozessen ermöglicht die Entwicklung neuer, zielgerichteterer Therapieansätze.
• Innovationen für sehr kleine Patientengruppen, bei denen häufig zum Zeitpunkt der Zulassung nur begrenzte Evidenz vorliegt, auch weil RCTs aus praktischen und ethischen Gründen nicht immer durchführbar sind.
• Biomarker-spezifische Therapien spielen eine zunehmend wichtigere Rolle und sind abhängig von Diagnostik (Präzisionsmedizin) und anderen Technologien (integrierte Lösungen).
• Zunehmende Verwendung adaptiver Studiendesigns, einarmiger klinischer Studien, sowie intermediärer und Surrogatendpunkte.
• Beschleunigter Übergang zu Lebenszyklusansatz in Evidenzgenerierung und Zulassung.
• Rasche Weiterentwicklung medizinischer Standards und damit einhergehende Herausforderungen für das Design vergleichender klinischer Studien.

Es zeigt sich eine unterschiedliche Dynamik in USA und in Europa bei Zulassung und Verfügbarkeit innovativer Arzneimittel. So waren 113 der in den Jahren 2019 bis 2023 erstmals in den USA zugelassenen Arzneimittel im Januar 2024 nicht in den fünf größten europäischen Märkten (Deutschland, Frankreich, Spanien, Italien, UK) verfügbar (unabhängig vom Erstattungsstatus). Umgekehrt waren nur 11 der zwischen 2019 und 2023 in EU4/UK zugelassenen Arzneimittel im Januar 2024 noch nicht in den USA verfügbar (IQVIA Institute 2024). Betrachtet man alle 460 im Zeitraum 2012 bis 2023 in den OECD-Mitgliedsstaaten in den Verkehr gebrachten neuen Arzneimittel sind hiervon 85 Prozent in den USA eingeführt worden, nur 61 Prozent in Deutschland, was aber immer noch deutlich über dem Durchschnitt der OECD-Mitgliedsstaaten liegt (PhRMA 2023).

Diese Entwicklung ist einerseits auf die stärkere Nutzung besonderer Zulassungsverfahren in den USA zurückzuführen. Andererseits führt die Fragmentierung und Komplexität nationaler Erstattungshürden zu einem deutlich höheren Zeit- und Ressourcenaufwand für pharmazeutische Unternehmen. Diese Komplexität führt zu signifikanten Unsicherheiten über die ultimative Verfügbarkeit für Patienten und den resultierenden wirtschaftlichen Erfolg für pharmazeutische Unternehmen.

Das zunehmende Verständnis von Krankheitsprozessen, neue Methoden der Arzneimittelentwicklung, die rasch zunehmende Verfügbarkeit relevanter Versorgungsdaten, aber auch veränderte gesellschaftliche Erwartungen haben zu korrespondierenden Anpassungen, Ergänzungen und Weiterentwicklungen im Bereich der Arzneimittelregulierung geführt (EMA 2020, FDA 2022). An den spezifischen medizinischen Kontext angepasste Zulassungsverfahren sollen sicherstellen, dass dringend benötigte Arzneimittel den Patienten ohne Verzögerung zugänglich gemacht werden können.

Derartige Möglichkeiten werden in besonderen Therapiesituationen genutzt, um der gesellschaftlichen Erwartung nachzukommen, Patienten mit schweren oder lebensbedrohenden Krankheiten früher als bisher Zugang zu neuartigen Arzneimitteln mit erkennbar positivem Nutzen-Risiko-Potenzial zu verschaffen (Eichler, Sweeny 2018). Auf diese Weise ist es dem Zulassungssystem der EU – auch unter maßgeblicher Beteiligung der deutschen Zulassungsbehörden – bisher gelungen, die zeitnahe Versorgung mit sicheren, innovativen Arzneimitteln in besonderen Therapiesituationen zu fördern (EMA 2017).

Weiterentwickelte regulatorische Zulassungsverfahren und -methodik und die teilweise damit veränderte Evidenzlage zum Zeitpunkt der Zulassung befeuern zugleich aber auch die Diskussion über Evidenzanforderungen für HTA zwischen Zulassungsbehörden, HTA-Institutionen und Kostenträgern. Innovative Ansätze auf Seiten der Zulassung werden zunehmend offen kritisiert, was direkt oder indirekt mit Forderungen zur Anpassung der Zulassungspraxis einhergeht (Wieseler, McGauran, Kaiser 2019). Hierbei scheinen die unterschiedlichen Rollen und Verantwortlichkeiten von Zulassungsentscheidung und Nutzenbewertung und deren institutionelle Unabhängigkeit partiell übersehen zu werden.

Regulatorische Innovation erfordert konstruktive Antworten in der Nutzenbewertung

Implikationen von Weiterentwicklungen vorgelagerter Zulassungsprozesse für nachgelagerte HTA- und Erstattungsprozesse und deren Weiterentwicklung müssen systematisch evaluiert werden und soweit erforderlich zu nachgelagerten Modifikationen von Verfahren der Nutzenbewertung und Erstattung führen. Ohne diese Modifikationen besteht das Risiko, dass die mit der regulatorischen Neuerung beabsichtigten Versorgungsvorteile für Patienten nicht realisiert werden können.

Von besonderer Bedeutung im Rahmen der Nutzenbewertung ist hier eine stärkere Bezogenheit von Evidenzanforderungen in besonderen Therapiesituationen sowie die Berücksichtigung resultierender Beschränkungen für die Generierung klinischer Evidenz. Therapiesituationen gelten als besonders, wenn diese es aus praktischen oder ethischen Erwägungen nicht zulassen, Studien höchster Evidenzstufe durchzuführen. Derartige Abwägungen werden im Rahmen des Zulassungsprozesses unter Berücksichtigung der Art, des Schweregrades und der Seltenheit der Erkrankung einzelfallbezogen getroffen.

So kommt es aufgrund der Bewertungspraxis im AMNOG-Verfahren nur in seltenen Ausnahmefällen zu einer Anerkennung eines Zusatznutzens, falls die Zulassung auf einer nicht-randomisierten Studie beruht. Hier sollte eine Ergänzung der Nutzenbewertung dergestalt vorgenommen werden, dass systematisch Besonderheiten des therapeutischen Kontextes berücksichtigt werden, die die Vorlegung von Evidenz der höchsten Stufe (RCT) verhindert haben (ungedeckter medizinischer Bedarf, Schweregrad der Erkrankung und insbesondere die Größe der Zielpopulation) (vfa 2023).

Sofern es angesichts des Therapiekontextes nicht angemessen war, Evidenz der theoretisch höchsten Stufe beizubringen, erscheint es unverhältnismäßig, dennoch den maximalen Evidenzstandard zu fordern (Hebborn 2019). Zugleich sollte gemeinsam definiert werden, wie die zum jeweiligen Zeitpunkt der Nutzenbewertung bestverfügbare Evidenz herangezogen werden kann.

Umgang mit Evidenzerwartungen in Zulassung und Erstattung

Unterschiedliche Verantwortlichkeiten und die notwendigerweise unterschiedlichen Entscheidungskalküle von Zulassung („Nutzen-Risiko“) und Erstattungsentscheidung („Opportunitätskosten“) können zu einer unterschiedlichen Bewertung von Unsicherheit über Behandlungsergebnisse und Maßnahmen zu deren Reduktion führen. Unterschiedliche Evidenzerwartungen der an Zulassung und Erstattung beteiligten Institutionen sind letztlich Konsequenz dieser unterschiedlichen Verantwortlichkeiten. Bestrebungen, die Evidenzanforderungen beider Prozesse umfassend ohne Bezug auf deren unterschiedliche Veranwortlichkeiten vollständig zu harmonisieren, erscheinen daher inhaltlich nicht sachgerecht.

Dennoch müssen sich Nutzenbewertung und Erstattungsentscheidungen auf vorangehende Zulassungsentscheidungen beziehen. Es ist daher ganz wesentlich, dass die an der Nutzenbewertung Beteiligten sowie die Träger von Erstattungsentscheidungen in der Lage sind, die in der Zulassungsentscheidung getroffenen Würdigungen des therapeutischen Kontexts nachzuvollziehen. Eine vollständige Harmonisierung der Evidenzanforderungen ist hieraus allerdings nicht zu begründen.

Auch fehlt es für eine Harmonisierung an der hierfür rechtssystematisch erforderlichen Kongruenz der von europäischen Arzneimittelzulassungsentscheidungen betroffenen gegenwärtigen und zukünftigen Patientenpopulationen und der von temporären Kostenerstattungsentscheidungen im Rahmen der deutschen GKV und vergleichbarer Sicherungssysteme anderer Mitgliedsstaaten betroffenen Bevölkerungsgruppen.

Wie aus den einführenden Bestimmungen der EU HTA-Verordnung (2021/2282) hervorgeht, hat es den an der Gesetzgebung beteiligten Parteien seinerzeit auch an der grundsätzlichen Bereitschaft gefehlt, Evidenzerwartungen der HTA-Prozesse systematisch untereinander zu harmonisieren (Recital 15). Zugleich fehlt es am politischen Willen, eine gemeinsame Würdigung der klinischen Evidenzlage (Appraisal) durchzuführen. Diese ist strikt nationalen Entscheidungsträgern vorbehalten (Recital 14).

Integrierte Evidenzplanung in unternehmerischer Verantwortung

Erfolgreiche Arzneimittelentwicklung setzt voraus, dass es dem pharmazeutischen Unternehmen gelingt, nicht nur die Evidenzerwartungen der Zulassung, sondern auch jene der verschiedenen nationalen HTA-Institutionen und Kostenträgern in globalen Entwicklungsprogrammen bestmöglich zu adressieren. Im Spannungsfeld zwischen Zulassung und HTA/Nutzenbewertung stehen Unternehmen daher vor der Frage, wie sie die teilweise unterschiedliche Evidenzanforderungen von Zulassung und Nutzenbewertung in ihren Entwicklungsplänen für innovative Arzneimittel gesamthaft abbilden sollen (CIRS 2021).

Die unterschiedlichen Evidenzanforderungen und die Unterschiede in HTA/Nutzenbewertungs- und Preisfindungspraxis in den verschiedenen Ländern erhöhen die Komplexität dieser Planung signifikant. Kompromisse sind unvermeidlich, wenn angesichts des zwangsläufig globalen Kontexts nicht alle Anforderungen in Entwicklungsprogrammen gleichzeitig realisiert werden können.

Von besonderer Bedeutung sind daher einerseits neue Formen der zielgerichteten Zusammenarbeit zwischen Unternehmen, Zulassungsbehörden und HTA-Institutionen im Rahmen dieser Planung auf nationaler und angesichts der EU-weiten Zulassung auch auf zwischenstaatlicher Ebene.

Besondere Bedeutung kommt hier dem frühen Dialog zwischen Pharmaunternehmen und HTA-Institutionen zu – wie zum Beispiel der Beratung zur Nutzenbewertung in Deutschland durch den G-BA unter Beteiligung der Zulassungsbehörden oder künftig auch auf EU-Ebene im Rahmen der geplanten gemeinsamen wissenschaftlichen Beratung durch die EU HTA-Koordinierungsgruppe unter möglicher Beteiligung der EMA. Produkt-spezifische Beratungen zur Nutzenbewertung können die Informationsbasis für pharmazeutische Unternehmen signifikant erhöhen und zu einer verbesserten Integration der verschiedenen Evidenzerwartungen führen.

Um gleiche Chancen des Zugangs von pharmazeutischen Unternehmen zur frühen Beratung auf europäischer Ebene zu erhalten, muss allerdings die verfügbare Kapazität auf Seiten der am EU HTA-Prozess beteiligten Behörden auf ein beachtliches Maß gebracht werden. Ob dies möglich ist, ist derzeit, wenige Monate vor der Einführung gemeinsamer wissenschaftlicher Beratungen im Rahmen der EU HTA-Verordnung, noch immer nicht absehbar.

Zusätzliche Erstattungsmodelle zur Adressierung residualer Unsicherheit in besonderen Therapiesituationen

In Situationen, in denen es dem pharmazeutischen Unternehmen nicht möglich ist, die für einen angemessenen Preis geforderte Evidenz im Rahmen der Zusatznutzenbewertung zum Zeitpunkt der Zulassung beizubringen, stellt sich grundsätzlich die Frage, ob das Arzneimittel überhaupt in Deutschland (dauerhaft) eingeführt werden soll. Dies ist insbesondere in den Situationen problematisch, in denen es um regulatorisch priorisierte Arzneimittel geht, deren Verfügbarkeit im Rahmen der Regelversorgung als gesellschaftlich notwendig angesehen wird.

Die Aberkennung jeglichen Zusatznutzens und die erwarteten Konsequenzen für den erzielbaren Erstattungsbetrag stellen in diesem Zusammenhang missverständliche Signale für erwünschte weitere Innovationsaktivität dar. Sie birgt auch das Risiko einer Abkopplung vom global wissenschaftlichen Fortschritt in der Arzneimittelentwicklung. Hier gilt es, auch mit Hilfe adaptiver Erstattungsmodelle, gegenzusteuern. Diese sollen es ermöglichen, die im Zeitablauf in der Versorgung messbaren Therapieerfolge abzubilden. Sie können einen wertvollen Beitrag zur stärkeren Vereinbarkeit des gesellschaftlichen Interesses an der frühestmöglichen Verfügbarkeit regulatorisch priorisierter Arzneimittel sowie des Interesses an einer wirtschaftlichen Versorgung mit innovativen Arzneimitteln leisten (Hebborn 2019).

Fazit

Das nachhaltig veränderte Spektrum an innovativen Arzneimitteln, hiermit verbundene gesellschaftliche Erwartungen sowie neue Möglichkeiten und Grenzen der Generierung klinischer Evidenz testen die Grenzen der gegenwärtig in Zulassung, Nutzenbewertung und Erstattung verwendeten Prozesse und Methoden. Im Rahmen der Marktzulassung wurde hierauf mit der Weiterentwicklung und Ergänzung von Zulassungsverfahren und im Rahmen von Zulassungsentscheidungen angewandten Evaluierungsmethodik reagiert. Im Bereich der HTA-Nutzenbewertung und Erstattung sind diese Entwicklungen jedoch kaum in korrespondierende Modifikationen und Ergänzungen der bestehenden Regularien, -methoden und Erstattungsinstrumente übersetzt worden.

In diesem Zusammenhang erscheint es nicht sachgerecht, eine Anpassung von Evidenzanforderungen in der Zulassung an jene der nachgelagerten Nutzenbewertung anzustreben. Stattdessen sollte eine bessere Zusammenarbeit zwischen Unternehmen, Zulassungsbehörden und HTA-Institutionen entwickelt werden, um die unterschiedlichen Evidenzanforderungen effizient zu adressieren.

Es ist dringend erforderlich, das Regularium der Nutzenbewertung so zu ergänzen, dass sich aus den Besonderheiten von Therapiesituationen ergebende Einschränkungen für die Evidenzgenerierung systematisch reflektiert und adressiert werden können. Zudem können die Einführung und der zielgerichtete Einsatz adaptiver Erstattungsmodelle helfen, die Evidenzlage und Unsicherheit in besonderen Therapiesituationen besser zu berücksichtigen und wirkungsvoll Anreize zu deren Reduktion setzen.