Herpes-Viren unter Alzheimerverdacht

NEW YORK. Morbus Alzheimer gilt nicht gerade als ansteckend, und dennoch könnten Viren den Verlauf steuern, etwa solche, die sich vor langer Zeit in Hirnzellen eingenistet haben und plötzlich wieder aktiv werden – ähnlich, wie dies bei einer Masern-Enzephalitis der Fall ist.

Das ist derzeit zwar keine populäre Hypothese, eine aktuelle Studie lässt aber aufhorchen: Tatsächlich scheinen Herpesviren in den Gehirnen von Alzheimerkranken besonders aktiv zu sein (doi: 10.1016/j.neuron.2018.05.023).

Hohe virale Aktivität in Alzheimerhirnen

Forscher haben Herpesviren schon lange im Verdacht, die Alzheimerpathologie zumindest zu beschleunigen. Vor vier Jahren fand ein Team um Professor Hugo Lövheim von der Universität in Umeå vermehrt Antikörper gegen HSV-1 in Blutproben von Alzheimerkranken, auch in solchen, die Jahre vor Beginn der Demenz eingefroren worden waren.

Personen mit HSV-1-Antikörper erkranken demnach doppelt so häufig an Alzheimer wie solche ohne. Da jedoch die allermeisten Menschen HSV-1-infiziert sind, sagt dies zunächst wenig aus.

Interessant ist aber der Blick auf IgM-Antikörper – diese deuten auf eine Virusreaktivierung. In einer Studie erkrankten 15% der IgM-positiven Teilnehmer an Alzheimer, aber nur halb so viele der IgM-negativen.

Da weniger als 10% der älteren Menschen IgM-positiv gegen HSV-1 sind, dürfte die vermeintliche HSV-1-Reaktivierung jedoch für das Demenzrisiko der wenigsten Menschen von Bedeutung sein.

Nun bringen US-Forscher weitere Herpesviren ins Spiel, und zwar mit einem ganz anderen Ansatz. Die Wissenschaftler um Professor Ben Readhead von der Icahn School of Medicine in New York haben zunächst gar nicht nach Viren gesucht.

Vielmehr analysierten sie die Nukleinsäuren in Gehirnen verstorbener Personen mit präklinischem Alzheimer, also solchen, die zeitlebens kognitiv normal waren, bei denen aber nach dem Tod eine Alzheimer-Pathologie festgestellt werden konnte.

Solche Personen zeigten vermehrt die krankheitsdefinierenden Amyloid-Aggregate und teilweise auch schon Tau-Ablagerung. Die Ergebnisse verglichen sie mit Resultaten von Hirnspendern, die zeitlebens kognitiv normal waren und keine Alzheimerpathologie aufwiesen.

Suche nach besonders aktiven Genen

Das Team um Readhead interessierte neben der DNA auch besonders die RNA, weil diese darüber Auskunft gibt, welche Gene in den Hirnzellen der Verstorbenen zuletzt besonders aktiv waren. Sie analysierten die Nukleinsäuren zunächst im entorhinalen Kortex und dem Hippocampus – hier sterben zum Beginn der Erkrankung die meisten Neuronen.

Die Gen- und Genexpressionsdaten verarbeiteten sie schließlich in einer aufwändigen Netzwerkanalyse mit dem Ziel, neue Player in der Alzheimerpathologie zu finden und damit auch neue Ansätze zur Therapie.

Das bisherige Alzheimermodell lieferte bisher bekanntlich keine verlaufsmodifizierenden Therapien; es ist noch nicht einmal klar, ob Amyloid- und Tau-Ablagerung eine Ursache oder Folge der Erkrankung sind.

Die Forscher um Readhead schauten also ergebnisoffen nach bislang unbekannten Abweichungen in der Genregulation. Und diese fanden sie auch. Ganz unbekannt waren die neuen Faktoren jedoch nicht: Viele hingen mit der Virusabwehr zusammen oder deuteten auf eine direkte virale Aktivität.

Erreger des Drei-Tage-Fiebers bei Alzheimer aktiv

Daher entschlossen sich die Forscher, in den Gehirnen direkt nach Viren zu suchen. Sie analysierten 622 Gehirne von verstorbenen Alzheimerkranken und 322 von Personen ohne pathologische Zeichen der Erkrankung. Dazu prüften sie die Präsenz von 515 bekannten humanophilen Viren in vier bei Alzheimer besonders betroffenen Hirnregionen.

Letztlich gab es nur zwei Virenspezies, die Alzheimerkranke deutlich häufiger in diesen Regionen befallen hatten: die humanen Herpesviren (HHV) 6A und 7. Diese Viren sind ubiquitär verbreitet und als Auslöser des Drei-Tage-Fiebers bei Kindern bekannt.

Die Wissenschaftler analysierten nun auch die virale RNA aus drei weiteren großen Post-mortem-Hirndatenbanken und kamen zu denselben Schlussfolgerungen: In den Hirnregionen, die bei Alzheimer besonders betroffen sind, zeigen Erkrankte vor allem eine erhöhte Aktivität von HHV-6 und HHV-7. Zusätzlich stießen sie auf Hinweise, nach denen auch HSV-1 bei Alzheimerkranken vermehrt präsent ist.

Es fanden sich auch noch andere Viren gehäuft bei Alzheimerkranken, was auf eine generell erhöhte Suszeptibilität deuten könnte, am deutlichsten waren die Unterschiede jedoch für Herpesviren.

Nun könnte die virale Aktivität schlicht eine Folge der Neurodegeneration sein: Brechen entsprechende Schutzmechanismen zusammen, haben es die Erreger leichter. Die Forscher um Readhead analysierten die Viruslast und -aktivität daher auch in den Gehirnen von Patienten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Die Resultate sind gemischt: HHV-7 scheint recht spezifisch bei Alzheimerkranken vorzukommen, HHV-6 auch bei anderen Formen pathologischen Alterns.

Schlossen die Forscher klinische und pathologische Daten in ihre Netzwerkanalyse ein, gab es zudem einen Zusammenhang zwischen der Aktivität einzelner viraler Gene und dem Krankheitsverlauf. Die Forscher untersuchten daher diverse molekulare Zusammenhänge. Tatsächlich scheinen nur HSV- und HHV-Spezies die Aktivität von Schlüsselgenen der Alzheimerpathologie in allen relevanten Hirnregionen zu modulieren. Darunter befinden sich etwa Gene für Sekretasen, welche die Beta-Amyloidproduktion steuern.

Beta-Amyloid als Waffe gegen Viren?

Zudem scheinen HHV-Spezies eine Schlüssel-Mikro-RNA (miRNA) zu blockieren. Das Molekül mit der Bezeichnung miR155 steuert nicht nur antivirale Aktivitäten des Immunsystems, es unterdrückt auch die Beta-Amyloid-Produktion: Wird Mäusen diese miRNA entfernt, lagern sie deutlich mehr Beta-Amyloid ab. Dies könnte also einer der Wege sein, über die Herpesviren das Alzheimerrisiko erhöhen.

Nach den Resultaten der Forscher aus New York agieren solche Erreger also nicht nur opportunistisch, vielmehr greifen sie direkt in das Krankheitsgeschehen ein. Sie könnten das Krankheitsrisiko bei Personen mit bestimmten Genkonstellationen erhöhen oder zumindest die einmal in Gang gesetzte Neurodegeneration beschleunigen.

Das heißt im Umkehrschluss aber nicht, dass Herpesviren Alzheimer verursachen und eine antivirale Therapie die Krankheit verhindern kann. Vermutlich stellen solche Viren nur einen von vielen Faktoren. Dafür spricht auch, dass fast alle Menschen mit HHV-6 und HHV-7 infiziert sind, aber nur ein Bruchteil der Infizierten an Alzheimer erkrankt.

Interessant sind jedoch Beobachtungen anderer Forscher, wonach unterschiedliche Viren im Gehirn die Beta-Amyloid-Aggregation triggern. Viruspartikel werden dabei von Beta-Amyloid umhüllt und können nicht mehr an der Zelloberfläche andocken.

Amyloidablagerungen könnten also auch eine Waffe sein, um ZNS-Eindringlinge unschädlich zu machen. Ob das eher ein Nebeneffekt der Aggregate oder deren eigentlicher Zweck ist, weiß jedoch niemand. Wäre Letzteres der Fall, würden Medikamente gegen Beta-Amyloid nichts nützen, sondern eher schaden. Auf die Resultate der derzeit laufenden Phase-III-Präventionsstudien darf man also gespannt sein.