Single Pill: Klarer Prognosevorteil in der Primär- und Sekundärprävention

Zwischen Tablettenzahl und Compliance besteht bekanntermaßen eine klare negative Korrelation – so das Eingangsstatement von Prof. Dr. Sven Waßmann, Herzpraxis München Pasing. Die Compliance sinkt mit jeder weiteren Tablette, wie u. a. eine Studie zur Hypertonie-Behandlung zeigen konnte: Bei drei Kombinationspartnern stieg die Non-Compliance gegenüber einer Zweifachkombination von 20 % auf 40 % [1]. Dem könne gerade in der Langzeitbehandlung von Patientinnen und Patienten mit chronisch-vaskulären Erkrankungen durch Single Pill-Strategien effektiv entgegengewirkt werden, betonte Prof. Dr. Burkhard Weisser, Leiter des Instituts für Sportwissenschaft, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.

Höhere Compliance durch Single Pill-Therapie

Bereits 2008 konnte in einer retrospektiven Kohortenstudie aus den USA gezeigt werden, dass die Compliance über 16 Monate unter einer Single Pill-Therapie aus Amlodipin plus Atorvastatin mit 67,7 % gegenüber 43,8 % bei loser Kombination höher war [2]. Nun liegen u.a. aus der deutschen, retrospektiven Real-World-Studie START Belege dafür vor, dass durch eine Single Pill-Strategie gegenüber der losen Kombination derselben Wirkstoffe ein klarer Compliance-Vorteil zu erzielen ist, so Weisser. Mit zunehmender Behandlungsdauer sank die Compliance unter der losen Kombination signifikant stärker als unter der Single Pill-Therapie (Hazard Ratio [HR] 0,24 bzw. 0,52) [3].

Diese Erkenntnisse haben, wie Weisser darlegte, in den vergangenen 20 Jahren zu einem Paradigmenwechsel in den europäischen Leitlinienempfehlungen zum Management der Hypertonie geführt. Während der Fokus im Jahr 2003 noch auf einer sequentiellen Monotherapie lag, empfahl die Version der Hypertonie-Leitlinien von 2007 bereits für die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten eine Kombinationstherapie. In der Aktualisierung von 2013 wurde dann empfohlen, die Kombinationstherapie wenn möglich als eine Tablette zu geben. Im Jahr 2018 wurde schließlich ab Start der Behandlung als „Standard“ die Kombinationstherapie mit einer Tablette (Single Pill, Polypill im englischsprachigen Ausland) empfohlen, so Weisser (Abb. 1).

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Klare Empfehlung der Leitlinien: Single Pill-Therapie

Inzwischen hätten die Empfehlung zur antihypertensiven Kombinationstherapie in Form einer Single Pill Eingang in viele Leitlinien gefunden. Laut derzeit gültiger ESC (European Society of Cardiology)/ESH (European Society of Hypertension)-Leitlinie zum Management der arteriellen Hypertonie [4] soll die initiale Therapie aus einer dualen Kombination in einer Tablette (ACE-Inhibitor [ACEi] oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker [ARB]) plus Kalzium-Kanal-Blocker (CCB) oder Diuretikum bestehen. Nur bei Niedrig-Risiko-Hypertonie Grad 1 (SBP <150 mmHg) bzw. bei sehr alten (=80 Jahre) oder gebrechlichen Patientinnen und Patienten kann eine Monotherapie in Erwägung gezogen werden. In Stufe 2 wird eine Dreifachkombination aus ACEi oder ARB plus CCB plus Diuretikum empfohlen. In Stufe 3 soll bei resistenter Hypertonie eine Dreifachkombination in einer Tablette gegeben werden, ergänzt um Spironolacton oder ein anderes Medikament (Diuretikum, Alpha-Blocker oder Betablocker) als zweite Tablette (Abb. 1). Betablocker können in jeder Therapiestufe erwogen werden, wenn eine spezifische Indikation für sie vorliegt (Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Post-Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, junge Frauen in oder bei geplanter Schwangerschaft).

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START-Studie: bessere Compliance = bessere Prognose

Der Paradigmenwechsel in den Leitlinien zur arteriellen Hypertonie beruhte bisher allein auf Compliance-Daten. Inzwischen hat die START2-Studie die Annahme bestätigt, dass sich der Compliance-Vorteil in einer besseren Prognose niederschlägt [5].

In der START-Studie wurde auf Basis der Krankenversicherungsdaten von 195.348 erwachsenen AOK-Plus-Mitgliedern, die anhand von sieben verordneten Substanzkombinationen als kardiovaskuläre Risikopatientinnen und -patienten identifiziert wurden, der Zusammenhang zwischen Compliance, kardiovaskulären Outcomes und den Gesundheitskosten analysiert, und zwar als Vergleich einer Single Pill-Therapie (n=52.622) versus einer substanzgleichen, losen Kombination (n=142.726). Für den Vergleich wurden mittels Propensity-Score Matching anhand von 28 Parametern „identische Zwillinge“ konstruiert, erläuterte Weisser das Vorgehen. Diese wurden im Zeitraum 2012–2018 über bis zu fünf Jahre nachverfolgt und hinsichtlich acht klinischer Endpunkte (koronare Herzkrankheit, Hospitalisierung jeglicher Ursache, kardiovaskuläre Hospitalisierung, Mortalität, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt) sowie der primären und sekundären Krankheitskosten analysiert.

Für die sieben untersuchten Kombinationen (u. a. Candesartan/Amlodipin, ASS/Atorvastatin/Ramipril ) fand sich im gesamten Zeitverlauf eine signifikant höhere Compliance unter der Single Pill-Therapie als bei loser substanzgleicher Kombination (je p<0,001) [6]. Die Kurven gingen früh auseinander, was aus Sicht von Weisser deutlich macht, dass der Einsatz einer Single Pill möglichst früh erfolgen sollte. Im Rahmen der Studie wurde die Compliance anhand der Rezepteinlösungen (verordneten/abgegebenen Defined Daily Doses [DDD]) ermittelt.

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Signifikant weniger klinische Ereignisse und Todesfälle

Die untersuchten klinischen Endpunkte traten signifikant seltener auf: Die relative Risikoreduktion betrug 24 % für Myokardinfarkte (p=0,002), 23 % für Schlaganfälle, 39 % für transitorische ischämische Attacken, 41 % für Herzinsuffizienz, 34 % für die koronare Herzkrankheit, 37 % für kardiovaskuläre Hospitalisierungen, 28 % für Hospitalisierungen insgesamt und 39 % für Mortalität (je p<0,001) (Abb. 2). Unter der Single Pill-Therapie waren die Patientinnen und Patienten zudem länger ereignisfrei [5].

Auch im Hinblick auf die Hospitalisierungsraten schneidet die Single Pill i. d. R. deutlich besser ab als die losen Kombinationen. Als wichtigsten Unterschied zwischen Single Pill-Therapie und loser Kombination (6 von 7) erachtete Weisser den für die Mortalität. Die Reduktion der Mortalität zugunsten der Single Pill betrug je nach Kombination bis zu 49 %. Dies sei für eine Substanz ein beeindruckend großer Unterschied, so Weisser [6].

Hinzu komme die Ersparnis bei den Gesundheitskosten. Die Gesamtkosten, also Medikation, Heil- und Hilfsmittel, ambulanten Kosten und Hospitalisierungskosten pro Patientenjahr, waren für keine Kombination höher als bei loser Kombination, sondern unter Single Pill-Therapie z. T. sogar deutlich niedriger [7]. Dies sei auf die geringere Zahl an Komplikationen, Hospitalisierungen sowie die seltener erforderliche Therapie in Folge eines Ereignisses zurückzuführen. „Es ist wirklich Zeit, dieses Konzept umzusetzen“, so das Fazit von Weisser auf Basis der retrospektiven Real-World-Daten zu kardiovaskulären Risikopatienten.

Dem pflichtete Prof. Dr. Felix Mahfoud, leitender Oberarzt der Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, bei: „Es gibt nur für wenige Therapien so exzellente Daten wie für die Single Pill-Therapie, was die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse angeht, die zudem einfach umsetzbar ist.“

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Bessere Prognose auch in der Sekundärprävention

Nachdem zuvor in großen Studien auch für die Sekundärprävention gezeigt worden war, dass die Compliance unter einer Single Pill deutlich besser als unter der losen Kombination ist, wurde die prospektive, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie SECURE konzipiert. Auch ihr liege die Idee zugrunde, durch eine bessere Compliance eine bessere Kontrolle der Risikofaktoren zu erzielen und so letztlich das klinische Out-come zu verbessern, sagte Prof. Dr. Jose Maria Castellano Vazquez, Wissenschaftlicher Direktor des Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Carlos III, Universitätskrankenhaus Monteprincipe, Madrid.

Denn zuvor war in der spanischen Real-World-Studie NEPTUNO gezeigt worden, dass der Effekt der Compliance auf das kardiovaskuläre Outcome um so größer ist, je länger die Behandlung dauert. Darin waren Patientinnen und Patienten mit atherosklerotisch bedingten kardiovaskulären Erkrankungen in spanischen Kliniken und Primärversorgungszentren über zwei Jahre entweder mit der in Spanien seit 2015 verfügbaren CNIC Single Pill aus ASS, Atorvastatin und Ramipril oder drei anderen kardiovaskulären Vergleichsstrategien behandelt worden [8]. Die langfristige Compliance war unter der Single Pill mit 72,1 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] 69,9–74,3) deutlich höher als in den drei Vergleichsgruppen. In der Gruppe mit loser Kombination derselben Wirkstoffe betrug sie 62,2 % (95 %-KI 58,8-64,6), in der Gruppe mit äquipotenten Wirkstoffen 60,0 % (95 %-KI 59,6-64,4) und in der Gruppe mit anderen Therapien 54,2 % (95 %-KI 51,8–56,6). Das Risiko für ein erneutes schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereigniss (MACE) war gegenüber den anderen drei Therapiestrategien um 22 %, 25 % bzw. 27 % niedriger. Zudem erreichten mehr Patientinnen und Patienten die Zielwerte für Blutdruck und LDL-Cholesterin. Dies ging mit einer Reduktion der Kosten für das Gesundheitssystem einher [9].

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SECURE-Studie: 33 % weniger kardiovaskuläre Todesfälle

In der von der EU geförderten SECURE-Studie wurde in 113 Zentren aus sieben Ländern, darunter Deutschland, bei 2.499 Patientinnen und Patienten in der Sekundärprävention über 48 Monate die Kombination aus ASS (100 mg), Atorvastatin (20 mg oder 40 mg) und Ramipril (2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) als Single Pill (Iltria®) (n=1237) ), mit der üblichen Standardtherapie (u.a. lose Kombination, n=1.229) verglichen [10]. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten = 65 Jahre, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten hatten (im Median 8 Tage vor Studieneinschluss) und zusätzlich einen Risikofaktor aufwiesen (diagnostizierter Diabetes mellitus, milde bis moderate chronische Nierenerkrankung, vorangegangener Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Revaskularisierung oder Alter =75 Jahre).

Das Durchschnittsalter betrug 76 Jahre. 31 % waren Frauen. 77,9 % hatten eine Hypertonie, 57,4 % einen iabetes mellitus und 51,3 % wiesen eine positive Raucheranamnese auf. Das Follow-up betrug im Median drei Jahre.

Ein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie notfallmäßiger koronarer Revaskularisierung trat bei 9,5 % (118 von 1.237) unter Single Pill-Therapie auf versus 12,7 % (156 von 1.229) unter Standardtherapie. Dies entsprach einer signifikanten Risikoreduktion um 24 % (HR 0,76; 95 %-KI 0,60–0,96; p<0,00 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,02 für Überlegenheit; Abb. 3). Die Ereigniskurven trennten sich bereits in den ersten Wochen und damit extrem früh, wie Castellano betonte. Im Verlauf nahm der Unterschied weiter zu.

Auch für den sekundären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod und nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall fand sich für die Single Pill-Therapie eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Standard-Behandlung. Er trat bei 8,2 % versus 11,7 % und damit um 30 % seltener ein (HR 0,70, 95 %-KI 0,54-0,90, p=0,005; Abb. 3). Für das Risiko eines kardiovaskulären Todes wurde eine relative Risikoreduktion von 33 % ermittelt, ein Effekt, der laut Castellano nur selten zu erzielen ist. Die Ergebnisse waren über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg konsistent. Der erzielte Effekt auf Blutdruck- und Lipidwerte unterschied sich nicht, obwohl 40 % in der Standardtherapie-Gruppe eine höhere Statindosis erhielten – laut Castellano ein Argument für die Single Pill als Ursache des Vorteils.

Die selbstberichtete Compliance war unter der Single Pill-Therapie höher: Nach sechs Monaten wiesen 70,6 % versus 62,8 % eine hohe Compliance auf, nach 24 Monaten 74,1 % versus 63,2 %. Die Nebenwirkungsraten waren in beiden Gruppen ähnlich, der Einsatz einer Single Pill-Strategie damit sicher, so Castellano. Die Ergebnisse von SECURE belegen demnach, dass sich die MACE-Rate signifikant senken lässt, wenn sechs Monate nach einem Myokardinfarkt die empfohlene Kombinationstherapie aus ASS, Atorvastatin und Ramipril als Single Pill gegeben wird. Aus Sicht von Castellano könnte der Einsatz einer kardiovaskulären Single Pill als Basistherapie ein integraler Bestandteil einer globalen Strategie zur Verbesserung der Sekundärprävention sein.

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Umsetzung in der Praxis

Noch wird das Single Pill-Konzept in der klinischen Praxis nur zögerlich umgesetzt. Die Experten sprachen sich dagegen dafür aus, den Medikamentenplan nicht erst bei einer Therapieeskalation, sondern nach der Aufdosierung und Substanzwahl für die Dauertherapie durchzuschauen und die Option der Single Pill-Therapie zu nutzen. Dafür sprechen nicht nur die Daten zum besseren Outcome, sondern auch die Dankbarkeit der Patientinnen und Patienten, was die Compliance verbessert, wenn die Zahl der Tabletten verringert wird.

Zum Teil bestehende Regresssorgen sind weitgehend unbegründet. Wichtig sei es aber, sicher nach ICD-10 zu codieren, wie Prof. Dr. Bernhard Schwaab, Chefarzt der Curschmann Klinik, Timmendorfer Strand, betonte. Hierfür können die Ziffern Z 91.1 Non-Compliance in der Eigenanamnese, R 13.9 Sonstige nicht näher bezeichnete Dysphagie, T 88.8 unzureichende Symptomverbesserung, Z 51.4 Therapieumstellung und Z 92.2 Dauertherapie mit anderen Medikamenten angewendet werden.

Quelle: Satellitensymposium „Therapieoptimierung – 1fach (be)handeln!“ anlässlich der 89. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2023, Mannheim, 14.4.2023

PSRC SP/23/050