Gentherapie
Defekte Gene besser reparieren, statt sie zu ersetzen?
Wegen einer Studie mit Todesfällen vor sieben Jahren ist die Gentherapie kürzlich wieder negativ in die Schlagzeilen geraten. Heutige Gentherapien gelten als sicherer. Statt mit Virus-Genfähren wird zudem auch die Therapie mit Gen-Scheren erwogen.
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MÜNCHEN. So etwas wünscht man niemandem: Professor Christoph Klein, Direktor des Kinderspitals der LMU München, fand sich am Wochenende auf dem Titel des Magazins der "Süddeutschen Zeitung" wieder.
In einem Artikel wurde er schwer angegriffen wegen einer 2009 vorzeitig beendeten klinischen Studie bei Kindern mit Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS), die eine retrovirale Gentherapie erhalten hatten.
Nach der Behandlung von zehn der 15 Kinder entwickelte ein erstes Kind damals eine Leukämie. Die Studie wurde abgebrochen. Bei sieben weiteren Kindern kam es später ebenfalls zu dieser Komplikation. Drei starben. Die anderen wurden mit allogener Stammzelltransplantation behandelt, die sowohl für die Leukämie als auch für das WAS eine effektive Therapie darstellt.
Den Kindern geht es heute gut. Der Vorwurf im Artikel: Anfangs sei nicht konsequent genug nach Knochenmarkspendern gesucht worden. Der Karriere wegen habe der Arzt den Kindern den Therapiestandard vorenthalten.
Studie ein klarer Misserfolg
Bei einem Symposium der Paul-Martini-Stiftung in Berlin stellte Klein nun seine Position dar. Er machte deutlich, dass die Studie anfangs überdurchschnittlich erfolgreich war.
Dass die Suche nach kompatiblen Knochenmarkspendern nicht Teil des Studienprotokolls war, sei Ergebnis umfangreicher ethischer Abwägungen unter Beteiligung zahlreicher Gremien gewesen.
Und anders als suggeriert, habe die zuständige Ethikkommission, bei der Klein damals selbst Mitglied war, über die Studie bewusst in Abwesenheit von ihm diskutiert und entschieden.
Klein wies auch darauf hin, dass damals bei WAS-Patienten nach Knochenmarktransplantation (KMT) mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 70 Prozent zu rechnen war. Auch die KMT sei bei diesen Patienten, die unbehandelt meist vor dem 20. Lebensjahr sterben, also eine riskante Therapie gewesen und alles andere als eine optimale Standardbehandlung.
Trotzdem: Die Studie sei im Hinblick auf die Heilung der Kinder durch die Gentherapie ein klarer Misserfolg gewesen, so Klein. Die Verdächtigungen in dem Artikel bezeichnete er aber als unsubstanziell und enorm destruktiv. Die Mutter eines der gestorbenen Kinder habe ihm mittlerweile demonstrativ den Rücken gestärkt.
Leukämien verursacht
Was den Kindern wahrscheinlich passierte, war eine so genannte Insertionsmutagenese: Das per Retrovirus eingebrachte Gen hat Protoonkogene aktiviert und so die Leukämien verursacht. Das ist auch in anderen klinischen Studien mit retroviralen Genfähren passiert.
Deswegen werden heute fast ausschließlich so genannte SIN-adaptierte Retroviren als Genfähren eingesetzt, über die Professor Axel Schambach von der Medizinischen Hochschule Hannover in Berlin berichtete.
SIN-adaptierte Retroviren nutzen Gensequenzen, die mit dem benachbarten Chromatin weniger interagieren. Vor zwei Jahren gab es eine erste klinische Studie bei Kindern mit schwerem Immundefekt (SCID-X1), in der kein Effekt auf wichtige Protoonkogene beobachtet wurde.
Mittlerweile nutzen deswegen fast alle Studien mit retroviralen Gentherapien die SIN-adaptierten Konstrukte. "Bei der neuen Vektorgeneration gab es bisher keine schweren Nebenwirkungen. Das ist eine wichtige Nachricht für die langfristige Prognose dieser Therapieoption", so Schambach.
AAV als Alternativen
Die Alternative zu Retroviren sind die adenoassoziierten Viren (AAV). Der ehemalige DFG-Präsident Professor Ernst-Ludwig Winnacker erinnerte daran, dass die AAV vor Jahren ebenfalls eingeführt wurden, weil ihre Vorgänger, die Adenoviren, zu lebensbedrohlichen Immunreaktionen führen konnten. Auch damals starben Patienten.
Die AAV haben sich dagegen als weitgehend sicher erwiesen. Seit 2012 ist mit Glybera® die erste AAV-basierte Gentherapie in Europa für Patienten mit Lipoproteinlipase-Defizienz (LPLD) zugelassen.
Im Herbst 2015 wurde erstmals in Europa eine Patientin behandelt, mit 20 Injektionen zu einem Preis von rund einer Million Euro. Vor der Therapie war die Patientin Dauergast auf Intensivstationen und benötigten ständig Apheresen.
Sind Gentherapien also trotz aller Rückschläge auf dem Weg in die Normalität? Professor Klaus Cichutek, der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, rechnet in Kürze mit der nächsten Zulassung.
Das Therapeutikum Strimvelis hat auf EU-Ebene Anfang April 2016 eine positive Bewertung des CHMPKomitees der EMA bei Patienten mit dem schweren Immundefektsyndrom ADA-SCID erhalten.
Defekte Gene "einfach" im Zellkern reparieren
Bleibt die Frage, ob Gentherapien mit viralen Vektoren überhaupt eine Zukunft haben. Die Frage ist deswegen berechtigt, weil es mit dem CRISPR/ CAS9-System mittlerweile "Gen-Scheren" gibt, die die molekulargenetische Forschung bereits revolutioniert haben und die sich auch für Gentherapien eignen.
"Die Gentherapie könnte dadurch in einer Weise fortschreiten, die wir uns heute noch gar nicht vorstellen können", so Winnacker. Die Idee ist, defekte Gene "einfach" direkt im Zellkern zu reparieren.
Aber auch ein somatisches "Gen-Editing" könnte therapeutische Durchbrüche bringen. Ob das in der Geschichte der an Neustarts nicht armen Gentherapie ein weiterer Neustart wird?
