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Wirksame Therapie gegen Ataxie und Nystagmus
Professor Michael Strupp und sein Team haben eine neue Therapie für bislang kaum behandelbare Kleinhirnerkrankungen etabliert: Mit Aminopyridinen lassen sich bestimmte Formen von Ataxien und Nystagmen lindern.
Das Interview führte Thomas Müller
Die Wirkung von 4-Aminopyridin auf das Kleinhirn belegt das FDG-PET: Dargestellt ist die relative Differenz im regionalen Glucose-Metabolismus zwischen Kontrollpersonen und einer Patientin mit lageabhängigem Downbeat-Nystagmus.
© Strupp
Ärzte Zeitung: Aminopyridine wirken offenbar gegen eine ganze Reihe von Kleinhirnerkrankungen. Was ist diesen Erkrankungen gemeinsam?
Prof. Michael Strupp: Meist eine Funktionsstörung der Purkinje-Zellen. Das sind die hemmenden Neurone des Kleinhirns, sie setzen den Neurotransmitter GABA frei. Bei diesen Krankheiten ist die Inhibition durch das Kleinhirn dadurch nicht ausreichend oder vorübergehend gestört, was zu Ataxien führt. Dies gilt auch für Augenbewegungen, denn das Kleinhirn hat einen hemmenden Einfluss auf die Vestibulariskerne.
Es ist, als ob Sie die Handbremse zu wenig anziehen. Wenn die Kleinhirn-Handbremse nicht richtig funktioniert, driften die Augen nach oben und schlagen schnell nach unten. So entsteht der Downbeat-Nystagmus. Ursache von Ataxien sind meist degenerative Erkrankungen des Kleinhirns.
Bei der episodischen Ataxie vom Typ 2 sind Mutationen im Gen für den PQ-Kalziumkanal der Purkinje-Zellen die Ursache.
Wie sind Sie auf die Idee gekommen, dass Aminopyridine helfen könnten?
Strupp: Ich bin mit den Wirkstoffen in Kontakt gekommen, als ich in der Neurophysiologie gearbeitet habe. Als ich später in der Neurologie tätig wurde, kannte ich die Substanzen bereits gut, wusste, wie sie auf Nervenfasern und an Nervenzellen wirken.
Weil Purkinje-Zellen besonders aktiv sind und einen Kaliumkanal haben, der durch Aminopyridine blockierbar ist, kam ich auf die Idee, dass sie gut bei Nystagmen und Ataxien infolge von Kleinhirnstörungen wirken könnten.
Mit welchen Substanzen haben Sie genau gearbeitet?
Strupp: Zunächst haben wir mit 3,4-Diaminopyridin angefangen, sind dann aber rasch zum 4-Aminopyridin gewechselt, weil das besser durch die Blut-Hirn-Schranke geht. Hiervon verwenden wir inzwischen meist die Retardform, das Fampridin, weil man damit einen konstanten Wirkspiegel erzielt.
Welches waren Ihre wichtigsten Untersuchungen zu den Aminopyridinen?
Strupp: Bereits 2003 haben wir eine erste klinische Studie zur Wirksamkeit beim Downbeat-Nystagmus veröffentlicht, 2004 folgte die Pilotstudie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2007 eine sehr sorgfältige Untersuchung beim Downbeat-Nystagmus mit der Magnetic Coil Technik.
Damit lassen sich feine Augenbewegungen erfassen. 2011 folgte eine placebokontrollierte Studie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2013 schließlich eine entsprechende Studie zum Downbeat-Nystagmus.
Derzeit läuft noch eine placebokontrollierte Vergleichsstudie mit Fampridin vs. Acetazolamid (die EAT-2-TREAT Studie) sowie eine placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit dieser Substanz bei Kleinhirngangstörungen außerhalb der MS (die FACEG Studie). Diese Studien werden ergänzt durch PET-Untersuchungen. Dabei schauen wir uns die Kleinhirnfunktion mit und ohne Medikamente an.
Können Sie die Wirksamkeit an einem Beispiel erläutern?
Strupp: Bei der episodischen Ataxie vom Typ 2 bekommen die Patienten immer wieder Attacken mit Ataxie - bis zu 150 pro Monat. Die meisten dieser Patienten können weder Auto fahren noch einem normalen Beruf nachgehen.
Die Attacken sind also sehr beeinträchtigend. Mit der Medikation werden die Attacken praktisch komplett gestoppt.
Könnte 4-Aminopyridin bald die Zulassung für solche Erkrankungen bekommen?
Strupp: Noch wird die Substanz off-label verwendet. Sie hat sich inzwischen aber weltweit zur Therapie bei diesen Kleinhirnerkrankungen etabliert. Da sie oft die einzige wirksame Behandlung ist, wird sie in der Regel auch von den Krankenkassen bezahlt.
Das ist erfreulich. Wir streben mit unseren Studien eine Zulassung als Orphan Drug für Downbeat- und Upbeat- Nystagmus, episodische Ataxie Typ 2 und zerebelläre Gangstörungen an.
In welche Richtung geht Ihre Forschung weiter?
Strupp: Wir haben in der Zwischenzeit noch zwei weitere Substanzen gefunden, die bei Kleinhirnerkrankungen offensichtlich sehr gut helfen. Die eine, Chlorzoxazon, wirkt auf Kalziumaktivierte Kaliumkanäle und ist beim Downbeat-Nystagmus wirksam.
Die andere ist eine modifizierte Aminosäure: Acetyl-DL-Leucin. Wie in einer gerade publizierten Studie gezeigt werden konnte, verbessert diese gut verträgliche Substanz die Symptome bei verschiedenen Kleinhirnerkrankungen oft dramatisch.
Wir sind also mitten in der Entwicklung weiterer Therapieansätze nicht nur für Erkrankungen des Kleinhirns, sondern auch für verschiedene Schwindelsyndrome und Augenbewegungsstörungen.
Das Forschungsthema
Viele Kleinhirnerkrankungen galten bislang als kaum oder nicht therapierbar. Mit Aminopyridinen wurde ein neues Therapieprinzip erschlossen, das vielen Betroffenen Linderung verschafft. Dazu zählen zum Beispiel Patienten mit episodischer Ataxie Typ 2 (EA2): Emotionaler Stress und körperliche Anstrengung lösen bei ihnen Ataxie-Attacken aus, die meist Stunden bis Tage dauern, sich primär in Gangunsicherheit äußern und von Schwindel, Übelkeit, Erbrechen sowie Nystagmen begleitet sein können. Ursache sind Mutationen in einem Gen für einen spannungsabhängigen Kalziumkanal, wobei am stärksten die Purkinje-Zellen des Kleinhirns betroffen sind.
In einer Studie mit EA2-Patienten konnte die Arbeitsgruppe um Professor Michael Strupp mit dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin die Attackenfrequenz reduzieren und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessern (Neurology 2011; 77: 269-275). In weiteren Untersuchungen zeigten die Forscher, dass Aminopyridine auch die häufigsten Formen eines Nystagmus, den Down- und Upbeat-Nystagmus, sowie Gangstörungen lindern. (mut)
Der Forschungsleiter
Professor Michael Strupp ist Neurologe und Oberarzt am Klinikum der Universität München, Campus Großhadern. Er studierte von 1981 bis 1988 Medizin an der TU Aachen sowie an der University of Rochester, USA. Nach Zwischenstationen in Bern, Houston und Montpellier gelangte er 1989 an die LMU München und arbeitete dort zunächst in der Neurophysiologie, später in der Neurologie, wo er seit 2003 eine Professur für Neurologie innehat.
Forschungsschwerpunkt: Zu seinen Schwerpunkten zählen die Therapie vestibulärer, okulomotorischer und zerebellärer Erkrankungen. Sein Team untersucht etwa die Wirksamkeit und den Wirkmechanismus von Betahistin bei M. Menière, Steroiden bei akuter Neuritis vestibularis, Betablockern bei der vestibulären Migräne oder die Effekte von Medikamenten und Gleichgewichtstraining auf die zentrale Kompensation vestibulärer Läsionen. (mut)
Das Forscherteam
Klinikum der Universität München, Campus Großhadern (Direktorin: Prof. Dr. med. Marianne Dieterich) & Deutsches Zentrum für Schwindel- und Gleichgewichtszentrum (IFB)
Professor Dr. med. Michael Strupp (Leitung)
