Neuer Wirkstoff profiliert sich als starker Cholesterinsenker

BARCELONA. Schafft man es mit Statinen nicht, die LDL-Cholesterinwerte von Risikopatienten mit Hypercholesterinämie in den Zielbereich zu senken, gibt es bisher wenig Optionen.

Nun scheint eine neue Wirkstoffgruppe von monoklonalen Antikörpern diese Lücke zu schließen: die Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 (PCSK9-)Inhibitoren.

PCSK9 ist ein Enzym, das den LDL-Cholesterinspiegel reguliert, indem es das "Recycling" von LDL-Rezeptoren beeinflusst: An PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden abgebaut und können deshalb nicht wieder an die Zelloberfläche von Hepatozyten gelangen, um dort zirkulierendes LDL-Cholesterin zu binden.

PCSK9-Hemmung begünstigt umgekehrt das "Recycling" von LDLRezeptoren, die so weiterhin ihre cholesterinbindende Funktion erfüllen und verstärkt zur Reduktion des LDL-Cholesterin beitragen können.

In insgesamt vier neuen Phase-III-Studien hat der PCSK9-Inhibitor Alirocumab seine Wirksamkeit unter Beweis gestellt. Die Daten wurden nun auf dem ESC-Kongress 2014 in Barcelona präsentiert. Additiv zu einem Statin konnten mit der Injektion des PCSK9-Hemmers im zweiwöchigen Abstand die LDL-C-Werte in allen vier Studien signifikant und nachhaltig gesenkt werden.

Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, deren LDL-Cholesterin trotz maximal verträglicher Statindosis weiter zu hoch lagen, standen im Fokus der randomisierten ODYSSEY COMBO II-Studie mit insgesamt 720 Probanden.

Um 51 Prozent sank das LDL-Cholesterin mit Alirocumab nach 24 Wochen, in der Vergleichsgruppe mit Ezetimib nur um 21 Prozent. In der Alirocumab-Gruppe erreichten 77 Prozent der Patienten nach 24 Wochen den LDL-Zielwert von < 70mg/dL (1,8 mmol/l), bei rund 80 Prozent kam man mit der initialen Dosis von 75 mg aus (bei LDL-Werten > 70 mg/dl in der 8. Woche wurde die Dosis auf 150 mg erhöht). Auch nach 52 Wochen zeigten sich die LDL-Werte weiterhin deutlich erniedrigt (Reduktion: 50 Prozent).

Starke LDL-Senkung bei FH

Auch bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) könnten PCSK9-Hemmer die Therapiemöglichkeiten verbessern. Diese Patienten haben trotz Statintherapie oft noch hohe LDL-C-Werte, die weit von den Zielwerten entfernt sind.

In den ODYSSEY FH I und FH II-Studien hatten die insgesamt 735 Studienteilnehmer mit heterozygoter FH LDL-Ausgangswerte von 145 mg/dl (FH I) bzw. 134 mg/dl (FH II) - bei bereits maximal tolerierbarer Statindosis und teils noch zusätzlicher Lipidsenkung mit Ezetimib.

Mit Alirocumab gelang es, das LDL-C nach 24 Wochen deutlich zu senken: um 58 Prozent in FH I bzw. 51 Prozent in FH II im Vergleich zu Placebo.

Auch nach 52 Wochen hielt diese Wirkung an (Reduktion um 56 und 58 Prozent). Von den mit Alirocumab behandelten Probanden erreichten 72 Prozent (FH I) und 81 Prozent (FH II) ihren LDL-Zielwert. "Für diese Hochrisikopatienten ist das eine sehr gute Nachricht", kommentierte Studienleiter Dr. Michael Farnier aus Dijon diese Ergebnisse.

Wie steht es um die langfristige Sicherheit der neuen Substanz? Das sollte die ODYSSEY LONG TERM-Studie zeigen, die bisher größte und längste Studie mit Alirocumab. An ihr nehmen 2341 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko teil.

Auch in dieser Studie sank das LDL-Cholesterin mit Alirocumab (150 mg) nach 52 Wochen beträchtlich, nämlich um 61 Prozent im Vergleich zu Placebo. Unerwünschte Wirkungen traten unter dem PCSK9-Hemmer nicht häufiger auf als unter Placebo.

"Mit einer PCSK9-Hemmung lässt sich also das LDL-Cholesterin additiv zu einer Statintherapie um weitere 55 bis 60 Prozent senken, ohne dass dadurch ein Problem mit der Sicherheit nach 52 Wochen zu erkennen ist", schlussfolgerte Professor Shaun Goodman aus Toronto.

Wird auch die Prognose verbessert?

Doch was letztendlich zählt, sind nicht die Laborwerte, sondern das Outcome, also: Werden mit PCSK9-Inhibiton auch die kardiovaskulären Ereignisraten sinken? Zumindest deuten erste Hinweise darauf hin.

Beim ESC-Kongress präsentierte Dr. Jennifer Robinson von der University of Iowa erstmals Daten zur Wirkung von Alirocumab auf klinische Ereignisse.

Eine Post-Hoc-Analyse der ODYSSEY Long Term-Studie hat ergeben, dass unter Alirocumab nach einem Jahr signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall und Hospitalisierung wegen instabiler Angina) aufgetreten waren als unter Placebo (1,4 vs. 3 Prozent, Risikoreduktion: 54 Prozent).

Natürlich könnten diese retrospektiv erhobenen Daten nur erste Hinweise auf einen möglichen prognostischen Nutzen geben, räumte Robinson ein. Dieser Nutzen müsse aber noch in prospektiven klinischen Studien bestätigt werden.

Derzeit läuft mit Alirocumab, das von den Unternehmen Sanofi und Regeneron im ODYSSEY-Studienprogramm entwickelt wird, eine große Outcome-Studie mit rund 18.000 Patienten. Sie wird zeigen, ob der neue Cholesterinsenker auch die Erwartung in prognostischer Hinsicht erfüllen kann.