Lamzede® – erste Enzymersatztherapie für Patienten mit Alpha-Mannosidose

Die autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit Alpha-Mannosidose zählt mit einer Prävalenz von 0,1 pro 100 000 Neugeborenen weltweit zu den sehr seltenen Erkrankungen. Ursache sind Mutationen in dem Gen MAN2B1 auf Chromosom 19. Der Gendefekt hat eine verminderte Aktivität oder das vollständige Fehlen des lysosomalen Enzyms Alpha-Mannosidase zur Folge. Dieses ist für den Abbau von mannosehaltigen Oligosacchariden verantwortlich. Das nicht abgebaute Substrat reichert sich in den Zellen an, was eine zunehmende Störung der Zell- und Organfunktionen nach sich zieht.

Bislang sind etwa 130 verschiedene Mutationen im MAN2B1-Gen bekannt. Da keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Beziehung erkennbar ist und die Alpha-Mannosidose mit einem breiten Symptomspektrum und individuell variablen Krankheitsverläufen auftritt, wird die Erkrankung oft erst nach mehreren Jahren erkannt.

Chronisch progrediente Erkrankung

Alpha-Mannosidose kann sich in jedem Alter manifestieren. Ohne spezifische Therapie verläuft sie chronisch progredient. Während sich die leichte Verlaufsform (Typ 1) erst nach dem zehnten Lebensjahr mit leichten kognitiven Einschränkungen bemerkbar macht, manifestierten sich mittelschwere und schwere Formen (Typ 2 und Typ 3) bereits in der frühen Kindheit mit deutlicher geistiger Behinderung.

Zu den typischen Symptomen gehören Gesichtsanomalien, Schwerhörigkeit, Immunschwäche und kognitive Defizite. Im weiteren Verlauf entwickeln viele Patienten mit Alpha-Mannosidose Muskelschwäche, Ataxie und ausgeprägte Skelettdeformitäten wie Dysostosis multiplex, Skoliose und Hüftdysplasie, die bis zur Immobilität führen können. Bei erwachsenen Patienten können auch psychiatrische Symptome wie Angst, Depressionen und Verwirrtheitszustände auftreten.

Kausale Therapieoption

Die Diagnose der Alpha-Mannosidose erfolgt durch Bestimmung der Enzymaktivität in Leukozyten, Fibroblasten oder im Trockenblut und wird durch die molekulare Analyse des MAN2B1-Gens bestätigt. Mit Ausnahme der Stammzelltransplantation beschränkten sich die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten auf die Linderung der Symptome.

Mit dem rekombinanten Enzym Velmanase alfa (Lamzede®) von Chiesi steht erstmals eine Enzymersatztherapie für Patienten mit Alpha-Mannosidose zur Verfügung.

Zugelassen ist das Medikament zur Behandlung nicht neurologischer Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose. Das empfohlene Dosisregime beträgt 1 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion. Seit Juli 2018 ist Velmanase alfa auf dem deutschen Markt erhältlich.

Wirksamkeit bis zu vier Jahren belegt

In klinischen Studien mit einem Beobachtungszeitraum von bis zu vier Jahren konnte durch die Enzymersatztherapie mit Velmanase alfa die Serumkonzentration der mannosehaltigen Oligosaccharide deutlich reduziert werden. Und es wurden nachhaltige Verbesserungen motorischer Funktionen, der Lungenfunktion und der Lebensqualität erzielt.

Die Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie rhLAMAN-05 bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit der Enzymersatztherapie mit Velmanase alfa bei 25 Patienten (darunter zwölf pädiatrische Patienten) mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose. Im Verlauf der 52-wöchigen Therapie sank die Oligosaccharid-Serumkonzentration um 77,6 Prozent vom Ausgangswert. Der Unterschied im Vergleich zu Placebo betrug 70,5 Prozent (p < 0,001). Die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lungenfunktion verbesserten sich ebenfalls, wenn auch nicht statistisch signifikant.

Eine Post-hoc-Analyse der Studie ergab, dass die Enzymersatztherapie die größten Effekte erzielt, wenn sie im Kindesalter begonnen wird. Doch auch Erwachsene profitierten von der Therapie mit Velmanase alfa und erreichten mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung.

Aus der offenen Phase-III-Studie rhLAMAN-10 mit 33 Patienten (darunter 19 pädiatrische Patienten) sind für Velmanase alfa positive Daten über einen Zeitraum von bis zu vier Jahren verfügbar. Unter Therapie lagen die Oligosaccharid-Serumspiegel durchgehend im Normalbereich, auch wurde die körperliche Belastbarkeit der Patienten verbessert.

Eine Post-hoc-Analyse der rhLAMAN-5- und rhLAMAN-10-Studie deutet darauf hin, dass eine längere Therapiedauer von bis zu vier Jahren mit einer höheren Ansprechrate assoziiert ist. In den Studien wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. (aam)