Genehmigung zum Off-Label-Use: Noch einfacher geht’s nicht

Neue Formulare? Wer da zusammenzuckt, weil sich ihr oder ihm unweigerlich die Assoziation „mehr Bürokratie“ aufdrängt, liegt nicht selten richtig. Was sich allerdings die AOK Nordost zur Vorabprüfung eines Off-Label-Use hat einfallen lassen, erleichtert insbesondere auch aus ärztlicher Sicht das Genehmigungsverfahren so sehr, dass darauf nicht mehr verzichtet werden muss – weder aus Bequemlichkeit noch Zeitmangel oder Unkenntnis der Begründungsanforderungen.

Rechtlich gefordert ist die Genehmigung zwar nicht. Doch am Ende des Tages dient das „Go“ der Kostenträger zuallererst der Rückendeckung der Verordnerinnen und Verordner. Das Formular „Vorabprüfung: Verordnung von Arzneimitteln außerhalb der Regelleistung“ kann auf der Website der AOK Nordost abgerufen werden (aok.de/gp/arzneimittel/off-label-use).

Der Fragebogen arbeite systematisch den Entscheidungsbaum des Medizinischen Dienstes zur Freigabe einer zulassungsüberschreitenden Anwendung jenseits des nach Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie „zulässigen“ Off-Label-Use ab (siehe nachfolgendes PDF), versichert Dr. Friederike Schwegler, Beratungsapothekerin der AOK Nordost, die das Formular als Projektverantwortliche mit entwickelt hat.

OLU_Entscheidungsbaum (181 kB)

Viele Ärzte wüssten zwar, was Off-Label bedeutet, nicht jedoch, welche Angaben die Kassen dazu benötigten. Das sei eine der Ursachen, warum Leistungserbringer in der Vergangenheit von einem Genehmigungsantrag abgesehen und damit auf die eigene Absicherung verzichtet hätten.

Weitere häufig genannte Gründe seien der Arbeitsaufwand, für den keine Zeit bleibe, oder auch die Dauer des Genehmigungsverfahrens. Bis dato – und bei den meisten Kassen ist das nach wie vor der Fall – müssen Anträge datenschutzkonform per Post eingereicht werden und anschließend hausintern den Weg zum zuständigen Sachbearbeiter finden. Das kann dauern.

Mittels KIM schneller an die Kasse

Auch das fällt bei der AOK Nordost nun weg. Das übersichtliche Antragsformular lässt sich am Bildschirm ausfüllen und als PDF-Anhang via KIM-Dienst an die Kasse schicken – „und kommt gleich da an, wo es auch bearbeitet werden soll“, wie Schwegler versichert. Mit Abspeichern der PDF-Datei in der Patientendokumentation erübrige sich eine parallel anzulegende Verordnungsdokumentation. Bei vollständig ausgefülltem Formular sei mit Rückfragen des Medizinischen Dienstes kaum mehr zu rechnen.

Eine Auswertung, um wie viel schneller Anträge jetzt abgearbeitet werden, habe man bisher nicht gemacht, so die Beratungsapothekerin weiter. Exemplarisch nennt sie einen „schweren onkologischen Fall“, in dem die Genehmigung binnen 24 Stunden erteilt werden konnte.

Bei der AOK Nordost ist das digitale Antragsformular den Angaben zufolge seit inzwischen einem Jahr fester Bestandteil der Verwaltungsabläufe. Weitere AOKen seien interessiert. Die AOK Rheinland-Pfalz/Saarland habe das Formular bereits übernommen, berichtet Schwegler, „jedoch noch nicht die Inbox-Steuerung“. Dort müsse der Antrag weiterhin per Post verschickt werden. Aktuell sei man dabei, „ein echtes Webformular zur Datenübermittlung in Echtzeit zu entwickeln“.

Jeder darf das Formular nutzen

Der geführte Antrag der AOK Nordost dürfe aber von jeder Ärztin und jedem Arzt auch für Versicherte aller anderen Kassen eingesetzt werden. Schwegler: „Wir verzichten auf die Markenrechte. Das ist uns nur recht, wenn unser Formular auch für Off-Label-Anträge bei anderen Krankenkassen genutzt wird. Wir wollen diesen Prozess für uns Kassen, aber auch für die Ärzte angenehm machen und einen Mittelweg finden zwischen barriere- und bürokratiearmer Bearbeitung und den Kontrollpflichten als Kostenträger.“

Nach Schweglers Erfahrung hat der Off-Label-Use in den vergangenen Jahren stetig zugenommen, was nicht zuletzt den Fortschritten der individualisierten Medizin geschuldet sei.

Insbesondere bei seltenen oder onkologischen Erkrankungen eröffneten Genomsequenzierungen und Zellanalysen neue Therapiechancen, für die die betreffenden Wirkstoffe dann aber oft nicht zugelassen seien.

Zudem, so Schwegler weiter, würden in Kliniken und innerhalb der DRG-Pauschale gerne mal Behandlungsversuche unternommen, die nach Entlassung von den Hausärzten ungeachtet der Zulassungslage einfach fortgeführt werden. Schwegler: „Darauf berufen, die Klinik habe das vorgegeben, können sich Hausärzte aber nicht. Sie müssen schon ihre eigenen Therapieentscheidungen treffen.“

Streit um Differenzkostenregress

Welchen therapeutischen Stellenwert der Off-Label-Use hat, verdeutlicht bereits die Anstrengung, die die KBV auf sich nahm, um bei Regressen wegen zulassungsüberschreitender Verordnung die Differenzkostenberechnung durchzusetzen – zumindest in solchen Fällen, in denen es sich um eine leitlinienkonforme Medikation handelt.

„Differenzkostenberechnung“ meint die Vorgabe in 106b Abs. 2a SGB V, wonach Rückforderungen nach einer Wirtschaftlichkeitsprüfung auf die Differenz zwischen der wirtschaftlichen und der tatsächlichen, inkriminierten Medikation zu begrenzen sind.

Bekanntermaßen hatte dagegen die Schiedsstelle 2022 einen Passus in den „Rahmenvorgaben für die Wirtschaftlichkeitsprüfung ärztlich verordneter Leistungen“ verankert, wonach Differenzkostenregresse lediglich bei unwirtschaftlicher Verordnung statthaft sind, nicht jedoch auch bei unzulässigen Verordnungen, wie sie jeder ungenehmigte Off-Label-Use zunächst einmal darstellt.

Bis zum Bundessozialgericht waren die obersten Vertragsärztevertreter durch die Instanzen gezogen, um diese Einschränkung revidieren zu lassen – vergeblich. Letzte Hoffnung der KBV: Bundesgesundheitsminister Lauterbach, an den Mitte Juni die eindringliche Bitte um gesetzliche Klarstellung erging. Eine Antwort ist nicht bekannt.

Nicht immer alternativlos

Der Kotau war vermutlich der Tatsache geschuldet, dass im Alltag nicht wenige Off-Label-Anwendungen keineswegs standardtherapeutisch so alternativlos sind, wie im Begutachtungsalgorithmus des Medizinischen Dienstes als Erlaubnisvoraussetzung verlangt.

Was hingegen die tatsächlich alternativlosen Off-Label-Anwendungen betrifft, ist AOK-Apothekerin Schwegler überzeugt, dass das in ihrem Haus effektiv durchgetaktete Genehmigungsverfahren Regressängste nimmt. Friederike Schwegler: „Wir brauchen uns nicht über Differenzkosten zu unterhalten, wenn man das vorher ordentlich beantragt hat. Es käme doch keine Kasse auf den Gedanken, einen von ihr genehmigten Off-Label-Use in die Wirtschaftlichkeitsprüfung zu bringen.“

Die zulassungsüberschreitende Verordnung ist kein ganz anspruchsloses Thema. Schon die Unterschiede zwischen „zulässigem“ Off-Label-Use und dem sonstigen, gleichwohl genehmigungsfähigen Off-Label-Use und insbesondere dessen divergierende Legitimationskriterien dürften längst nicht jedem geläufig sein.

Wann ist ein Off-Label-Use in der GKV genehmigungsfrei möglich?

Auf Kasse ist zunächst der „zulässige“ Off-Label-Use gemäß Paragraf 30 und Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie erlaubt (Grundlage dafür ist Paragraf 35c SGB V). Danach kann der G-BA auf Empfehlung der „Expertengruppe Off-Label-Use“ beim BfArM zulassungsüberschreitende Anwendungen bestimmter Wirkstoffe freigeben. In Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie sind diese Wirkstoffe sowie deren Off-Label-Indikationen unter Abschnitt A aufgeführt. Des Weiteren finden sich dort Hinweise zur Dokumentation sowie diejenigen Hersteller, die dem entsprechenden Off-Label-Use ihrer Produkte zugestimmt haben und damit für Haftungsansprüche einstehen. Derzeit listet Anlage VI der AM-RL 34 Wirkstoffe und deren Off-Label-Indikationen auf. Für sämtliche dieser Anwendungen droht per se kein Regress wegen unzulässiger Verschreibung. Auch eine Einzelfallgenehmigung durch die Kasse ist unnötig. Zurück zur Übersicht

Wann ist ein Off-Label-Use generell ausgeschlossen?

In Abschnitt B der Anlage VI sind Arzneimittel aufgeführt, für deren Anwendung in bestimmten nicht zugelassenen Indikationen die Expertengruppe Off-Label-Use keine oder nur ungenügende Evidenz gefunden hat, oder die als medizinisch nicht notwendig oder unwirtschaftlich eingestuft wurden. Diese Anwendungen sind auf Kasse grundsätzlich ausgeschlossen und daher von vornherein auch nicht individuell genehmigungsfähig. Zurück zur Übersicht

Nach welchen Kriterien ist der Off-Label-Use außerhalb der in Anlage VI der AM-RL genannten Anwendungen statthaft bzw. genehmigungsfähig?

2002 hatte das Bundessozialgericht geurteilt (Az.: B 1 KR 37/00 R), dass eine Erstattung für Off-Label-Verordnungen durch die GKV nur dann in Betracht kommt, wenn es sich:

• um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung handelt,
• für die keine andere Therapie verfügbar ist
• und aufgrund der Datenlage eine begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg besteht.

Nach dem „Nikolausbeschluss“ des Bundesverfassungsgerichts von 2005 (Az.: 1 BvR 347/98) steht die GKV verfassungsunmittelbar allerdings nur bei lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankungen in der Pflicht, auch solche Leistungen zu übernehmen, die nicht dem medizinischen Wissensstand entsprechen.

Unterdessen fanden beide Vorgaben – die engere des Verfassungsgerichts wie die etwas großzügigere („schwerwiegende Erkrankung“) des BSG –, Eingang ins Sozialgesetzbuch V (dort Paragraf 2 Abs. 1a ) und folglich auch in den Begutachungs-Algorithmus des Medizinischen Dienstes zur Genehmigung zulassungsüberschreitender Anwendungen – jedoch mit unterschiedlich hohen Evidenzanforderungen. Legitimieren lässt sich danach der Off-Label-Use:

sowohl a) bei einer „lebensbedrohliche(n) oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende(n) Erkrankung“, wenn sich die Anwendung auf eine zulassungsreife Datenlage stützen kann;

als auch b) gegen eine „lebensbedrohliche oder regelmäßig tödliche Erkrankung“, wenn es Indizien dafür gibt, dass der Nutzen den Schaden überwiegt.

Vage – und damit der Entscheidung im Einzelfall überlassen – bleibt aber die in beiden Konstellationen vom MD geforderte therapeutische Alternativlosigkeit (gesetzlich ist von Nicht-Verfügbarkeit die Rede). Das kann zum einen bedeuten, dass es keinen zugelassenen Wirkstoff für die fragliche Anwendung gibt. Oder aber auch, dass alle zugelassenen Optionen ausgeschöpft wurden. Zurück zur Übersicht

Ist der nicht bereits durch die Arzneimittel-Richtlinie gedeckte Off-Label-Use immer genehmigungspflichtig?

Nein. Es gibt weder eine gesetzliche noch eine untergesetzliche Pflicht zur Genehmigung zulassungsüberschreitender Verordnungen. In Paragraf 2 Abs. 1a SGB V heißt es lediglich: „Die Krankenkasse erteilt vor Beginn der Behandlung eine Kostenübernahmeerklärung, wenn Versicherte oder behandelnde Leistungserbringer dies beantragen.“ Allerdings liegt es durchaus im ärztlichen Eigeninteresse, die Kostenübernahmeerklärung bei der Kasse einzuholen und sich damit gegen mögliche Rückforderungen wegen unzulässiger Verordnung zu wappnen. Zurück zur Übersicht

Off-Label-Use nur auf Privatrezept?

Verschiedentlich hatten Gerichte in der Vergangenheit darauf hingewiesen, dass Vertragsärzte Off-Label-Verordnungen auch auf Privatrezept vornehmen könnten, womit es dann den Patienten überlassen bleibe, bei der Kasse um Kostenerstattung nachzusuchen. Dazu müssten Leistungserbringer aber regelmäßig zuvor ihren Patienten klar machen, dass die Kasse eine Erstattung möglicherweise ablehnt. Für Patienten, die sich eine Off-Label-Medikation nicht leisten können, kommt dieses Vorgehen ohnehin nicht in Frage. Auch dürfte der fachliche Begründungsaufwand für Off-Label-Anwendungen den einen oder anderen pharmakologischen Laien vor erhebliche Probleme stellen. Zurück zur Übersicht

Wie verhält es sich mit dem Off-Label-Use in der PKV?

„Die GKV-Regularien sind für Privatversicherte nicht relevant“, erklärt der PKV-Verband. Hier hängt viel vom einzelnen Versicherungsunternehmen ab. Gleichwohl holen auch Privatversicherte „idealerweise vor Beginn einer Off-Label-Behandlung eine Erstattungszusage ein“. Zu deren Voraussetzung heißt es aus dem Verband weiter: „nach sorgfältiger und vorsichtiger fachärztlicher Indikationsstellung, etwa mangels Therapiealternativen oder bei Therapieversagen.“ Zurück zur Übersicht

Welche Haftungsrisiken birgt der Off-Label-Use?

Wie oben bereits erläutert, ist das Haftungsrisiko beim Off-Label-Use nach Anlage VI Abschnitt A der Arzneimittel-Richtlinie gering, da Hersteller benannt sind, die die fragliche Anwendung insoweit als bestimmungsgemäßen Gebrauch ihres Produkts anerkennen.

Hingegen sollten sich Verordner bei jedem sonstigen Off-Label-Use – egal, ob von der Kasse ausdrücklich genehmigt oder eigenverantwortlich betrieben, – dadurch gegen Haftungsrisiken absichern, dass sie Patientinnen oder Patienten über etwaige Nebenwirkungen in Kenntnis setzen und schriftlich in den Off-Label-Use – konkretisiert nach Wirkstoff, Dosierung und Anwendungsweise – einwilligen lassen. Zurück zur Übersicht

Wie entwickelt sich der Off-Label-Use in der Kassenmedizin?

Mit konkreten Zahlen sieht es mau aus. Im Arzneiverordnungsreport 2023 ist lediglich zu lesen, die auf Kasse verordnete Menge der Immunglobuline sei sich nicht mit der Prävalenz von Immunmangelerkrankungen oder seltenen Erkrankungen mit Bedarf nach Immunmodulation zu erklären. Daher sei „ein sehr hoher Off-Label-Use der Immunglobuline anzunehmen.“

Aus Baden-Württemberg wurde unlängst bekannt, dass sich die jährliche Anzahl der Anträge auf eine Wirtschaftlichkeitsprüfung bei Hausarztpraxen zwischen 2018 und 2023 mehr als verdreifacht habe – auf zuletzt 2.870, woraus schließlich 1.255 Regresse resultierten (mit rein rechnerisch 365 Euro Rückforderung je Fall). Der Zuwachs wird vor allem mit Einzelfallprüfungen wegen Off-Label-Verordnungen begründet. Seit drei Jahren gehe über die Hälfte der von den Kassen veranlassten Prüfungen darauf zurück. Zurück zur Übersicht

In welchen Fächern werden Wirkstoffe am ehesten außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt?

Nach Angaben der KBV sind Off-Label-Anwendungen häufiger in der Onkologie, Neurologie und Pädiatrie sowie in der Palliativmedizin anzutreffen. Über „Therapieempfehlungen zum Off-Label-Use im palliativen Kontext“ informiert ausführlich etwa die 2022 freigeschaltete Website pall-olu.de, ein Projekt der Münchner Uniklinik. Zurück zur Übersicht

Beispiele für leitliniengerechten Off-Label-Use, der nicht schon durch den „zulässigen“ nach Anlage VI (AM-RL) gedeckt ist.

Ihr Ansinnen, die Differenzkostenberechnung bei Off-Label-Regressen durchzusetzen, begründete die KBV unter anderem damit, dass bestimmte Off-Label-Anwendungen zwar nicht unbedingt streng nach Sozialrecht ohne Alternative sind, aber doch in Leitlinien empfohlen werden. Auf Nachfrage nennt die KBV etwa folgende Beispiele:

Die S2k-Leitlinie „Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, NMOSD und MOG-IgG assoziierten Erkrankungen“ empfiehlt, bei primär progredienter MS nur CD20-Antikörper einzusetzen. Die Leitlinie benennt neben dem hierfür zugelassenen Ocrelizumab auch den ungleich günstigeren Rheuma- und Krebs-Antikörper Rituximab, dem eine entsprechende Indikationserweiterung aber fehlt.

Die S3-Leitlinie „Prostatakarzinom“ empfiehlt Abirateronacetat und Enzalutamid auch bei allen symptomatischen Patienten – also auch bei Patienten mit schwerer Symptomatik – mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht indiziert ist. Abirateronacetat und Enzalutamid sind in dieser Indikation jedoch nur bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Krankheitsverlauf zugelassen.

Nanopartikel-Albumin-gebundenes Paclitaxel ist zugelassen zur Zweitlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs. Die interdisziplinäre S3-Leitlinie „für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ empfiehlt unter anderem nab-Paclitaxel in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch schon zur Erstlinienbehandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Mamma-Ca .

Die S3-Leitlinie „zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ stellt – wie auch weitere Leitlinien zum selben Thema – nicht gesondert auf jugendlicher Patienten ab. Altersunabhängig wird der Einsatz der Checkpointinhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab und Ipilimumab empfohlen. Allerdings ist nur Ipilimumab auch für Jugendliche zugelassen. Zurück zur Übersicht