Wem hilft Paxlovid^®? Ein Case-Finding mit DEGAM und Pfizer

89,1 Prozent relative Risikoreduktion bei Hospitalisierung und Tod: Das seit Kurzem zugelassene orale Virostatikum Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid^®) von Pfizer könnte den Studiendaten zufolge ein wirkstarkes Mittel sein gegen COVID-19. Oder spricht die Number Needed to Treat (NNT) von rund 18 eher dagegen, dass die Arznei ein Pandemiebezwinger wird? Wer profitiert wirklich davon? Und wie können Ärzte mit den CYP3A4-bedingten Wechselwirkungen klug umgehen? Zeit für eine besondere Episode vom „EvidenzUpdate“-Podcast.

Für diese Folge konnten wir Dr. med. Daniel Kalanovic gewinnen. Er ist Country Medical Director Germany und Geschäftsführer bei Pfizer Deutschland. In einem kritischen aber konstruktiven Gespräch schauen DEGAM-Präsident Professor Martin Scherer und er auf die Studiendaten und Zwischenergebnisse aus dem weiter laufenden EPIC-Studienprogramm. Sie überlegen, welche Patienten von Paxlovid^® profitieren können – und wie das Case-Finding in der Praxis aussehen könnte. Und der Moderator stellt wie gewohnt unnütze Fragen. (Dauer: 80:42 Minuten)

Quellen

• EMA. Paxlovid. Annex I Summary of Product Characteristics. 2022. www.ema.europa.eu (accessed 3 Mar 2022).
• Robert Koch-Institut. Covid-19-Trends in Deutschland im Überblick. www.rki.de. www.rki.de (accessed 3 Mar 2022).
• Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine Published Online First: 16 February 2022. doi: 10.1056/nejmoa2118542
• Rubin EJ, Baden LR. The Potential of Intentional Drug Development. New England Journal of Medicine Published Online First: 16 February 2022. doi: 10.1056/nejme2202160
• Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S, et al. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Covid-19 Omicron Variant. New England Journal of Medicine Published Online First: 26 January 2022. doi: 10.1056/nejmc2119407
• Fachgruppe COVRIIN am Robert-Koch-Institut. Hinweise zu Arzneimittelwechselwirkungen von Paxlovid® (Nirmatrelvir/Ritonavir). Published Online First: 10 February 2022. doi: 10.25646/9692
• Haefeli WE. Maßnahmen bei Wechselwirkungen unter Paxlovid (Nirmatrelvir). UKHD. 2022. www.klinikum.uni-heidelberg.de (accessed 3 Mar 2022).
• ORF1ab polyprotein [SARS coronavirus Tor2] - Protein - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov. www.ncbi.nlm.nih.gov (accessed 3 Mar 2022).
• ORF1ab polyprotein [SARS coronavirus Tor2] NCBI Reference Sequence: NP_828849.7. www.ncbi.nlm.nih.gov. www.ncbi.nlm.nih.gov (accessed 3 Mar 2022).
• Latif AA, Mullen JL, Alkuzweny M, et al. outbreak.info. outbreak.info. outbreak.info (accessed 3 Mar 2022).
• Liverpool COVID-19 Interactions. www.covid19-druginteractions.org. www.covid19-druginteractions.org (accessed 3 Mar 2022).

Transkript

Nößler: Seit vergangener Woche können niedergelassene Ärztinnen und Ärzte die erste offiziell zugelassene orale Covid-Arznei verordnen. Paxlovid. Und seit vorletzter Woche liegt die Studienpublikation dazu vor. Zeit, dass wir diese Arznei noch mal gründlich unter die Lupe nehmen und schauen, was sie kann. Und das machen wir heute in einer ganz besonderen Episode von EvidenzUpdate-Podcast, natürlich wieder in einer Doppelbesetzung. Und damit herzlich willkommen. Wir, das sind ...

Scherer: Martin Scherer.

Nößler: Präsident der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin der DEGAM und Direktor des Instituts und Poliklinik für Allgemeinmedizin am UKE in Hamburg. Grüß Sie, Herr Scherer, hallo.

Scherer: Guten Tag, Herr Nößler.

Nößler: Und heute ist bei uns dabei ...

Kalanovic: Daniel Kalanovic.

Nößler: Medizinischer Direktor bei Pfizer Deutschland. Er hat einige Jahre in der Chirurgie gearbeitet und ist seit gut 20 Jahren jetzt in der Forschung, zuletzt mit Schwerpunkt Onkologie. Und seit gut zwei Jahren ist er als Geschäftsführer Medizinischer Direktor. Hallo Herr Kalanovic, schön, dass Sie dabei sind.

Kalanovic: Vielen Dank für die Einladung. Ich freue mich.

Nößler: Wir uns auch. Und hier am Mikrofon ist Denis Nößler, Chefredakteur der Ärzte Zeitung aus dem Haus Springer Medizin. Die Stammhörerinnen und -hörer wissen, dass wir dieses EvidenzUpdate immer etwas voraus aufzeichnen. Und jetzt sind wir in Zeiten, die besonders sind. Und eigentlich wollte ich Martin Scherer heute fragen: Wie haben Sie eigentlich geschlafen, Herr Scherer? Kann ich diese Frage noch stellen, wie haben Sie geschlafen?

Scherer: Naja, das sind allgemein Zeiten, die einen nicht gut schlafen lassen. Das liegt weniger an Paxlovid oder dem Thema, das wir heute haben, sondern vielmehr an der geopolitischen Lage.

Nößler: Also trotzdem können wir über Paxlovid reden, nicht wahr, Herr Kalanovic, müssen wir ja auch.

Kalanovic: Ja, müssen wir. Und natürlich, ich stimme Herrn Scherer absolut zu. Es ist eine dramatische Situation. Wir haben auch Kolleginnen und Kollegen in der Ukraine, auch in Russland. Und ich denke, das nimmt uns alle mit. Trotzdem müssen wir auch über Patientinnen und Patienten, über neue Therapien sprechen.

Nößler: Und das werden wir machen. Ich muss zunächst vielleicht mal auch so ein bisschen aus Verortung für die Hörerinnen und Hörer ein Thema anreißen. Denn für die heutige Episode haben wir eben Daniel Kalanovic bei uns, ein Geschäftsführer von Pfizer in Deutschland, haben wir eingeladen ins EvidenzUpdate. Und wenn ich jetzt mal in die DEGAM hineinschaue, in die Deutsche Gesellschaf für Allgemein- und Familienmedizin, dürfte das doch für die eine oder den anderen Kollegen von Ihnen eher ungewöhnlich sein. Ihre Fachgesellschaft gilt ja gemeinhin, könnte man sagen, nicht zwingend als industrienah. Erklären Sie uns das mal, ordnen Sie das doch mal ein.

Scherer: Unsere Kongresse sind ohne Pharmasponsoring, die Fortbildungen, die wir machen, sind ohne Pharmasponsoring. Im Grunde genommen kommen wir ohne externe Finanzierungen aus. Es kann sein, dass uns mal eine Krankenkasse sponsort bei einem Kongress, aber man bezeichnet uns gemeinhin als pharmakritisch, das kann man schon sagen. Wir haben auch darüber geredet. Wie ist das im EvidenzUpdate mit einem hochrangigen Vertreter der Industrie. Und das Votum war aber dann dafür, ja, warum nicht. Wir reden mal darüber, gemeinsam.

Nößler: Wir reden mal darüber gemeinsam. Herr Kalanovic, auf der anderen Seite, auch aus Sicht der pharmazeutischen Unternehmen, es ist ja nicht ungewöhnlich, der Umgang mit Fachgesellschaft mit ärztlichen Vertretern, ist ja eigentlich Usus in der Branche.

Kalanovic: Ich glaube tatsächlich, dass Medikamentenentwicklung gar nicht anders möglich ist. Ich kann sagen, ich selber, der selber auch praktiziert und bin auch hin und wieder Patient, ich kann nachvollziehen, dass man seine Therapieempfehlung nicht durch wirtschaftliche Erwägung beeinflusst haben möchte. Aber ich kann ganz klar sagen auch, meine lange Erfahrung jetzt in der Medikamentenentwicklung, das geht nur in der Zusammenarbeit mit Wissenschaft, mit angewandter Forschung, mit uns. Alles andere ist kein Erfolgsmodell. Und das habe ich zuletzt die letzten zwei Jahre gezeigt.

Nößler: Zusammen ist man stark, gemeinsam ist man weniger allein. Und am Ende, würde wahrscheinlich Martin Scherer noch ergänzen, braucht man natürlich auch Versorgungsforschung und solche Themen. Da kommen wir vielleicht zum Ende hin noch mal. Jetzt wollen wir uns doch relativ rasch dem Thema Paxlovid nähern, weil es einfach eine ganz praktische Relevanz hat. Ich mache mal kurz so eine Art Zusammenfassung, über was wir hier reden, damit wir es noch mal abgeholt haben. Also Paxlovid, wissen wir, ist zugelassen in der EMA, es ist eine bedingte Zulassung, muss dazu sagen, wie das so ist bei diesen schnellen Zulassungen. Es ist eine Kombination aus Nirmatrelvir, das ist der neue Wirkstoff, und Ritonavir. Ritonavir soll dem anderen helfen. Und es ist, wenn man so will, die wirklich erste offiziell zugelassene orale COVID-Arznei. Über die wollen wir heute reden. Es ist, wie gesagt, eine Kombi, darf eingesetzt werden bei erwachsenen Personen, die eine COVID-19 haben, solange sie keinen Sauerstoff benötigen und solange sie ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben, beispielsweise Alter et cetera. Und die Zulassung sieht vor, wenn man da reinguckt in das EMA-Dokument – das verlinken wir natürlich alles – Zyklus fünf Tage, 2 x 3 Tabletten alle 12 Stunden, wahrscheinlich morgens und abends. Herr Scherer, kennen Sie schon Kolleginnen, Kollegen, die das eingesetzt haben, verordnet haben?

Scherer: Nein, noch nicht. Das Arzneimittel kann nach Angabe der KBV seit dem 25. Februar verordnet werden.

Nößler: Freitag.

Scherer: Richtig. Es ist eine relativ kleine Bevölkerungsgruppe, für die das Medikament in Betracht kommt. Und glücklicherweise ist die Krankheitslast der Omikron-Variante relativ gering, sodass die Nachfrage als auch die Verschreibung aktuell in der hausärztlichen Versorgung im Augenblick zumindest eine Randerscheinung ist.

Nößler: Im Augenblick, das kann sich ja im Zweifel ändern, wenn man nicht aufpasst. Herr Kalanovic, Sie haben ja wahrscheinlich Kenntnisse auch aus Studien und haben da wahrscheinlich was mitbekommen. Kennen Sie denn schon praktizierende Ärzte, die das eingesetzt haben, außerhalb von klinischen Studien?

Kalanovic: Nein. Es ist wie Herr Scherer sagt, seit Freitag verfügbar. Und ich kenne jetzt persönlich auch noch niemand, der es verschrieben hat. Allerdings interpretiere ich die Bevölkerungsgruppe etwas anders. Ich schaue mir die RKI-Zahlen an, schaue mir an, wie viele symptomatische Patienten wir jetzt zum Beispiel in den letzten vier Wochen hatten, wie viel Patienten hospitalisiert wurden. Und das ist eine ziemlich ähnliche Gruppe, die mit Paxlovid behandelt wurden in der Studie. Ich komme bei grober und konservativer Schätzung alleine in vier Wochen auf 1.000 Patienten, die durch eine konsequente Therapie hier nicht hospitalisiert würden. Und ich glaube, das ist auch eine wichtige Gruppe. Und jeder Patient ist da wichtig, glaube ich. Und die Allgemeinärzte spielen da eine ganz wichtige Rolle und haben da eine hohe Verantwortung.

Nößler: Vielleicht können wir das an der Stelle direkt mal ein bisschen aufräumen. Also, wir reden darüber, das ist eine Therapie, die für Menschen infrage kommt, die ein hohes Risiko haben. Also da reden wir – bitte korrigieren Sie mich beide – vor allem über Menschen, die älter sind, also ab 60, ab 70, Herr Scherer? Was würden Sie sagen?

Scherer: Ja, so 65. In der Studie auch.

Nößler: Gucken wir uns gleich noch mal an, die Daten. Und im Zweifel vielleicht sogar Komorbiditäten, Vorerkrankungen haben. Das wären so diejenigen, wo man sagt, ist das Risiko erhöht. Und jetzt schätzen Sie, Herr Kalanovic, so gut 1.000, die man vor dem Krankenhaus bewahren könnte – Konjunktiv.

Kalanovic: Das ist alles dynamisch und da muss man natürlich aufpassen. Ich gebe auch Herrn Scherer recht, dass man genau schauen muss, wie entwickelt sich der Schweregrad der Erkrankung jetzt bei Omikron. Aber wir können ja auf die Tatsachen gucken. Wir können ja schauen, was jetzt unter Omikron passiert. Und wenn Sie jetzt zum Beispiel einfach nur die Patientengruppe der über 60-Jährigen nehmen, die ist laut RKI und auch allem, was wir über Corona wissen, die Risikogruppe und vor allem vulnerabel sind. Und da sind 40.000 diagnostiziert worden in den letzten vier Wochen mit symptomatischer Erkrankung. Und in den Krankenhäusern liegen im Moment 2.000 Patientinnen und Patienten über 60. Ich meine, das ist genau die Gruppe, die man schützen könnte. Wenn Sie in die Studie schauen. Und für diese Gruppe haben sie sogar eine Number Needed to Treat von 7. Also die gesamte Population hat ja eine Number Needed to Treat von 18. Schlaganfallprophylaxe mit Aspirin liegt in diesem Bereich. Also eigentlich stellt sich nicht die Frage, ob man diese Patientinnen und Patienten behandelt, sondern wann und wie. Ich glaube, es wäre ein gutes Ergebnis dieses Gespräches, dass wir es genauer erörtern, wie wir das praktisch hinkriegen.

Nößler: Genau das werden wir jetzt nämlich machen. Das, was Sie beide jetzt schon angesprochen haben, und was ich auch Herr Scherer fragen würde, ist genau die Differenzierung. Wie fischt man genau diese Patienten heraus, um – jetzt sind wir in der Niedrigprävalenzsituation, Herr Scherer –eben die zu erreichen? Wir haben overall eine 7-Tages-Hospitalisierungsinzidenz von 6. Und bei denjenigen ab 80 sind wir bei 27 im Moment. Das ist die Zahl, die da jetzt genannt wurde. Wie könnte man denn die Leute richtig rausfischen, die man dann vor einem Krankenhausaufenthalt bewahren kann?

Scherer: Vielleicht muss ich noch mal vorausschicken, das sollte eben gar nicht so despektierlichen klingen. Sie haben mich danach gefragt, ob das ein Thema ist in der Versorgung, das Medikament – nein, noch nicht. Vielleicht muss man auch einmal sagen, es ist eine Riesenleistung in der Pharmaindustrie überhaupt, was hier in den letzten zwei Jahren geschafft wurde. Und dass wir überhaupt so ein Medikament haben. Die DEGAM gilt als pharmakritisch, Sie haben es im Entree auch anmoderiert. Aber das heißt jetzt natürlich nicht, dass es angemessen wäre, da vom universitären Ross aus zu sprechen. Also das möchte ich einmal auch einfach vorausschicken. Das ist überhaupt eine Leistung, dass es dieses Medikament gibt. Für wen ist das jetzt sinnvoll? Und da können wir auch gleich mal in die Publikation reinschauen. Unsere Auffassung ist es, dass wir hier – und das ist wirklich nicht despektierlich gemeint – einen Notnagel in der Hand haben, den wir mit äußerster Vorsicht und mit guter Patientenaufklärung und -überwachung einsetzen dürfen. Es ist ein nicht ganz unproblematisches Medikament wegen der hohen Interaktionsbewegungen, die es in Richtung Kommunikation gibt. Und auch mit der Übertragbarkeit auf die jetzige epidemiologische Situation mit Omikron. Auch darauf werden wir wahrscheinlich noch eingehen. Die Hauptadressaten sind Menschen, die eine hohe Komorbidität haben, multimorbide Menschen, die zum großen Teil Medikamente einnehmen, die eben problematische Interaktionen aufweisen und die auch eine herabgesetzte Immunkompetenz haben. Das heißt, es ist eine nicht allzu leichte Bevölkerungsgruppe, die vielleicht auch Adhärenzprobleme hat, der multimorbide ist und sich nicht hat impfen lassen, der ist auch zum Handling dann vielleicht ein Patient, mit dem man gewisse Zeit braucht, um dann die ganzen Medikamente durchzugehen. Also es ist keine einfache Situation, das ist ein Aushandlungsprozess. Und das Case Finding ist auch aufgrund des engen Zeitfensters kein einfaches. Wir können es ja mal abschichten und der Reihe nach abarbeiten.

Nößler: Ja, genau. Wenn es in Ihrem Sinne ist – Sie dürfen mir da gerne herzlich ins Wort fallen –, würde ich sagen, lassen Sie uns gleich mal in die Evidenz gucken. Dass wir die zunächst mal bearbeitet haben, dass wir einfach mal wissen, was hat man in dieser EPIC-HR Study herausgefunden. Lassen Sie uns dann mal schauen, auf welche Populationen können wir das anwenden. Also Stichwort Subgruppenanalyse. Und dann reden wir noch mal über das Thema Wechselwirkungen, das wegen Ritonavir natürlich eines ist. Ist das so in Ordnung, dass wir uns in diesen drei Stufen nähern, dem Thema?

Kalanovic: Ich würde vielleicht eins vorausschicken. Ich find es interessant mit dem „pharmakritisch“. Ich meine, der große Vorteil an unserer Profession ist ja, dass wir durch die evidenzbasierte Medizin eine gemeinsame Sprache haben. Ich meine, wir schauen auf Evidenz. Wir haben uns auf Standards geeinigt. Ich meine, es wäre jetzt schwieriger, wenn wir hier entscheiden müssten, ob die Beatles oder Bach besser sind. Da haben wir nicht so genaue Standards, was den Musikgeschmack angeht. Also deswegen glaube ich, ist unser Job gar nicht so schwer. Das einfach so, weil das immer wieder das ankam mit dem „pharmakritisch“.

Nößler: Also ich bin dafür, dass wir mal Evidenzbase Music Listening machen an der Stelle.

Kalanovic: Ja, warum nicht.

Scherer: Sind beide genial, die Beatles und Bach.

Nößler: Sind beide genial. Also auch darauf kann man sich dann im Zweifel evidenzbasiert einigen, dass einfach beide genial sind. Aber lassen Sie es uns genauso mal machen. Wir wollen ja hier ein konstruktives Gespräch führen. Und das Ziel ist tatsächlich am Ende, dass alle was mitnehmen. Also nicht nur die Hörerinnen und Hörer, sondern auch wir drei in diesem Gespräch wollen ja was mitnehmen. Und deswegen gehen wir das mal so durch und dann schauen wir mal, dass wir am Ende so ein bisschen auch practice-pointer-mäßig rausgehen können. Weil die Leute haben offenkundig schon Erfahrung. Ich habe heute in einem Forum von jemandem gelesen, der hat eine Patientin mit einer MS geimpft, jetzt eine COVID-19, doch sehr symptomatisch. Und der überlegte sich dann natürlich, ist das eine Option, kann ich das hier nehmen. Und dann entstehen diese Diskussionen. Und wir wollen ja ein bisschen versuchen, in diesen Diskussionen zu helfen. Aber schauen wir mal in diese Arznei hinein. Gucken wir uns mal an, was sie kann. Also wir haben das Thema Ritonavir, ich habe es schon gesagt. Ist die therapeutische Substanz, vielleicht ganz kurz zum Mode of Action, zum Wirkmechanismus, das Teil hemmt die 3CL-Protease, wird auch Hauptprotease genannt von SARS-CoV-2. Weil diese Substanz die Eigenschaft hat, sehr schnell im Cytochrom 3A4 verstoffwechselt zu werden, gibt man eben Ritonavir dazu. Hat man dann herausgefunden, dann kriegt man höhere Plasmaspiegel und es bleibt ein bisschen länger im Plasma erhalten. Und die Daten dazu sind am 16. Februar im New England Journal veröffentlicht worden. Das sind die Phase 2, 3 Ergebnisse von eben, dieser EPIC-HR-Studie. Herr Kalanovic, vielleicht können Sie ganz kurz mal zusammenfassen, was so die Kernaussagen sind aus Ihrer Sicht. Sie müssten die Studie am besten kennen von uns Dreien.

Kalanovic: Weiß ich nicht. Also man kann sie ja nachlesen. Und übrigens, das muss ich auch sagen, weil ich habe das auch ein paar Mal gehört, dass man vor der Publikation jetzt nicht so viel sagen konnte. Ich habe vor dem Podcast mal geguckt, was alles öffentlich verfügbar ist. Da bin ich auf 500 Seiten gekommen. Allein der Assessmentreport der EMA, da gibt es verschiedene Dokumente beim BfArM. Es ist ja sehr viel nachzulesen darüber, auch viele der Diskussionen, die wir heute führen werden, sind letztlich auch von den Zulassern abgewogen worden. Aber ich mache es kurz: Ich habe ja schon sehr viele Substanzen gesehen, gehofft, dass sie kommen. Und ich muss sagen, ich denke schon, dass es ein Glücksfall ist, was wir hier haben. Wir haben eine Substanz, die ein sehr elegantes Wirkprinzip hat. Also wir haben einen Wirkansatz, der wohl bisher noch nicht ausprobiert wurde, der ist schon mal entwickelt worden vor einigen Jahren, die erste Generation der SARS-CoV-Viren, allerdings als IV-Substanz, kam dann damals nicht zum Einsatz und man hat dann im März 2020, als die Pandemie richtig losging, die Teams drangesetzt. Die haben das so entwickelt. Und wie Sie auch richtig sagen, man hat da auch aus pharmakologischen Erwägungen das kombiniert. Dazu kommen wir ja später. Aber was sehen wir in den klinischen Ergebnissen? Wir sehen, dass es zwei Dinge tut, die es auch soll. Erstens hat es den klinischen Endpunkt, der ja auch allgemein akzeptiert ist, auch für alle Antikörper, Vermeidung von Hospitalisierung und Tod, mehr als erwartet erfüllt, also 90 Prozent geringeres Risiko. Die Studie war gepowert für 50 Prozent. Und deswegen wurde die Studie auch vorzeitig abgebrochen von einem unabhängigen Komitee. Also das war erst mal der klinische Punkt. Der zweite, über den man nicht so viel redet, der aber für unsere Diskussion womöglich auch interessant ist, ist, dass man auch sieht, dass die Viruslast gesenkt wurde um das 10-fache bei Patienten. Interessanterweise egal, ob sie auch genesen waren vorher, weil das ist eine Gruppe, über die werden wir vielleicht auch sprechen oder sagen wir Seropositive, auch dort die 10-fache Reduktion der Viruslast. Und ich sehe das auch, dass die Substanz – deswegen sage ich Glücksfall – im Allgemeinen wird sie als gut bis sehr gut verträglich gesehen. Das steht auch in der gemeinsamen Leitlinie der AWMF, die Verträglichkeit ist gut. Das sehen Sie ja auch, wenn Sie auf die Nebenwirkungen schauen, ist es sogar so, dass im Placeboarm bei schweren Nebenwirkungen mehr schwere Nebenwirkungen unter Placebo sind, da fragt man sich, wie kann das sein. Das zeigt einfach, wie hoch die Krankheitslast bei COVID-19-Patienten ist. Und spricht dafür, dass eben mit der Therapie auch die Effekte von COVID deutlich gesenkt werden und dann nicht mehr als Nebenwirkung auftaucht. Aber so viel erst mal als kurzer Abriss, ich generell das Ergebnis der Studie interpretiere.

Nößler: Perfekt. Steigen wir gleich in ganz viele Tiefen noch ein. Herr Scherer, wollen Sie zu dem kurzen Abriss noch etwas ergänzen? Oder sind Sie soweit fein damit und sagen Sie, das sehe ich eigentlich ganz genauso wie es da steht.

Scherer: Nein, ich sehe es anders. Aber ich glaube, wir machen es mal der Reihe nach.

Nößler: Okay. Und Sie haben Ihre Punkte eh alle auf den Zettel, die wir dann gleich noch besprechen, sollte ich irgendein Thema untergehen lassen. Wir wollen mal schauen in das Thema Hospitalisierung. Das, haben Sie gesagt, Herr Kalanovic, ist einer der ganz entscheidenden Endpunkte. Vielleicht kurz noch mal: Wonach wurde geschaut? Es gab, wenn ich es richtig zusammenfasse, einen kombinierten primären Endpunkt aus Hospitalisierung oder Tod. Und diese beiden Dinge kann man tatsächlich auch separat auswerten. Und das würde mich vielleicht tatsächlich interessieren, inwieweit das auch eine Aussagekraft auf die Praxisrelevanz hat, es gab einen entscheidenden Unterschied, nämlich es wurde geschaut in der Analyse am Ende nach zwei verschiedenen Grüppchen. Einmal wurde eine Gruppe ausgewertet, diejenigen, die innerhalb von fünf Tagen behandelt wurden, nach dem Auftreten der Symptome. Und dann wurde das Ganze noch mal untersucht für eine Gruppe derjenigen, die innerhalb von drei Tagen damit behandelt wurden. Also das ist das antivirale virusstatische Thema, das wir oft haben, früh zu behandeln. Da würde mich dann gleich noch mal interessieren, inwieweit das ein Unterschied machen kann. Wir haben jetzt, wenn wir mal schauen, in der Gruppe behandelt bis einschließlich fünf Tage nach Onset, da haben wir ein absolutes Risiko von 0,77 versus 6,21. Das ist das absolute Risiko. Und das ist das, was Sie sagten, Herr Kalanovic, das macht diese Number Needed to Treat overall für den kombinierten Endpunkt von 18. Herr Scherer, was ziehen wir aus dieser Information zunächst mal heraus?

Scherer: Dass das Medikament wirkt, das kann man schon sagen. Aber es gibt Schwierigkeiten, erst mal wenn man sich die Größenordnung der Effekte anguckt, wir kommen vielleicht noch auf die Number Needed to Treat zu sprechen, auf den Unterschied zwischen relativer und absoluter Risikoreduktion. Sie wissen, das ist eins meiner Lieblingsthemen. Und dann natürlich auch das Timing. Also wir müssten natürlich die Patientinnen und Patienten, die infrage kommen für die Therapie früh bekommen in der ärztlichen Versorgung. Und da beobachten wir eben zwei Fraktionen. Es gibt die Corona-Gewissenhaften und diejenigen, die davon ausgehen, dass sie vielleicht eine normale Erkältung haben, die kommen erst später und testen sich auch später. Das heißt, dieses Zeitfenster zu nutzen, das ist gar nicht so einfach. Das ist ein Timing, das man nicht immer so hinkriegt und wo wir auch in der Versorgung dann die Personen, die dafür infrage kommen zu spät erwischen.

Kalanovic: Kann ich da kurz was anmerken? Herr Scherer, ich finde es einen sehr wichtigen Punkt. Und ich glaube, das ist auch deswegen wichtig, dass wir diesen Podcast haben. Weil es ist bei allen Viruserkrankungen so und das ist auch logisch, dass je früher man das Virus erwischt, desto effektiver kann man es erkämpfen. Vielleicht zwei Kommentare, weil wir springen jetzt so ein bisschen mit den Daten und praktischer Umsetzung. Ich glaube, das ist gut machbar. Also wenn wir den Prozess anschauen, wie der jetzt vom Bundesministerium auch ist, das Medikament wurde ja gekauft vom BMG, also es ist verordnenbar, es ist ähnlich wie beim Impfstoff. Und es reicht ein Anruf, ein Antigentest des Patienten, wenn sie das eRezept dem Apotheker übermitteln, der bestellt es beim Großhandel. Das ist alles innerhalb von einem Tag machbar, wenn sie möchten, wenn sie die Diagnose stellen. Also die vorläufigen Erfahrungen aus anderen Ländern, Frankreich, Italien – was ich sehe, ist, dass im Durchschnitt die Patienten spätestens nach zwei Tagen zwischen Symptom und Start der Therapie haben. Also das ist, denke ich, schon machbar. Ich glaube, was wir jetzt bei den Daten einfach schauen sollten, ist, dass es keinen Unterschied gemacht hat, ob das Medikament nach drei oder fünf Tagen gegeben wurde. Es ist praktisch die identische Effektivität. Und das ist, was ich bemerkenswert finde hier. Und ich glaube, das sollte einem Zuversicht geben, dass man es in der Praxis auch hinkriegt.

Nößler: Herr Scherer, das ist die Figure Two, das Panel A, wo man das sieht.

Scherer: Genau. Aber das ist genau das Problem. Oft kriegt man sie eben noch später. Also das ist auch das, was die Kolleginnen und Kollegen aus der Praxis berichten. Die Frage, die ich vielleicht einmal Herrn Kalanovic direkt stellen darf. Und da können wir gerne auch wieder zu den Daten zurückgehen. Ich glaube, der Grunddissens ist möglicherweise – korrigieren Sie mich – es ist ein Medikament, es ist wirksam, zweifellos. Aber es ist wirklich der Pandemieüberwinder. Und hier haben wir wahrscheinlich ein Dissens. Da würde ich sagen: Nein, es ist immer noch die Impfkampagne. Und da sind wir in der absolut vulnerablen Phase. Also es sind so drei Gründe, aus denen das gerade schwierig ist mit dem Impfen. Also manche denken, ich hole mir meine Immunität über Omikron. Die anderen sagen, ich brauche mich nicht impfen lassen, wir haben orale Therapien. Und das Dritte ist, Geboosterte kriegen auch Omikron, die Impfung bringt nichts. Mit anderen Worten – und da können wir auch gerne wieder zurück zu den Daten gehen – im Augenblick sind die Viertimpfungen viel höher als die ersten Zweitimpfungen. Und wir reden ja hier in diesem Podcast auch sehr viel über Prioritäten in der Versorgung. Also meines Erachtens ist die Impfung der Pandemieüberwinder und nicht Paxlovid, auch wenn es wirksam ist. Es ist für ganz bestimmte Patientinnen und Patienten. Und diese Frage würde ich Ihnen einfach so ganz direkt stellen, wenn ich darf.

Kalanovic: Oh, das finde ich gut. Weil ich stimme mehr als 100 Prozent – geht nicht – aber total mit Ihnen überein. Also Impfen ist die absolut wichtigste Maßnahme, Prävention. Absolut, stimme ich Ihnen zu. Und das war auch Pfizers Ansinnen, letztlich mehrere Waffen in der Hand zu haben. Und ich glaube, wenn wir jetzt über Paxlovid sprechen und über die Studie, dann ist es erst mal festzuhalten, dass die Studie und das Medikament das macht, wofür es entwickelt wurde. Letztlich die zu schützen, die entweder nicht geimpft werden können oder deren Impfschutz nachgelassen hat oder wo wir eine mechanistische – und deswegen finde ich diese Beobachtung mit der Viruslast gut – Senkung der Viruslast brauchen. Aber noch mal, ich denke auch – und man kann es nicht oft genug wiederholen, das Wichtigste ist Prävention, Impfung, ich nichtmedikamentöse Maßnahmen, die AHAL-Regeln, die Maske tragen – alles das ist wichtig. Corona ist auch ein Marathon. Ich denke auch nicht in solchen Kategorien mit Wende und jetzt vorbei. Da gebe ich Ihnen total recht.

Nößler: Also haben Sie da beide da kein Dissens.

Scherer: Für das Protokoll, Herr Nößler, das ist ein Konsens.

Nößler: Okay, gut. Also es gibt hier Protokollnotiz Konsens. Ich will jetzt noch mal auf die Daten kommen. Und gleich, Herr Kalanovic, kommen wir noch mal auf das Thema Viruslast. Das gucken wir uns an, das ist ja die Figure Three, können wir gleich noch mal drauf eingehen. Herr Scherer, Herr Kalanovic hat jetzt zu recht darauf hingewiesen, dass eben aus diesen zwei Gruppen, die man da sich angeschaut hat, innerhalb der Gesamtstudie tatsächlich herauskam, es gibt eigentlich keinen wirklichen Unterschied. Die dort im Paper errechnete – ich komme komischerweise immer zu anderen Ergebnissen, wahrscheinlich kann ich einfach nicht rechnen, aber die Differenzen sind halt die gleichen. Wenn ich innerhalb von drei Tagen oder innerhalb von fünf, das ist doch schon ein Signal dafür, dass das eben auch noch drei, vier Tage, nachdem da jemand in die Praxis kommt, wirken kann.

Scherer: Ja, aber häufig kommen sie eben noch später. Weil eben doch oft sehr viel Zeit ins Land geht. Und bis sie dann erst mal testen, dann warten sie, bis es weggeht. Also es sind wirklich diese zwei Gruppen, die man beobachten kann in der Versorgung. Die, die sehr schnell, sehr zeitnah kommen und die, die dann doch erst später kommen.

Nößler: Wir müssen ein bisschen zwischen Daten und Anwendbarkeit in der Praxis immer hin und her jonglieren. Das ist ja diese Aufgabe dieses Podcast. Ansonsten könnten wir auch einfach das Paper vorlesen. Ich würde gerne noch mal auf das Thema Viruslast zu sprechen kommen. Das kann man tatsächlich in dieser Riesenabbildung auf der achten Seite sehen. Herr Kalanovic, das haben Sie angesprochen, welche klinische Auswirkung hat denn das, was wir da sehen können? Nämlich, dass die Veränderung unter Nirmatrelvir etwas deutlicher ist. Also da wird dann Mean Change from Baseline angegeben – muss man dazusagen.

Kalanovic: Erst mal, würde ich sagen, natürlich ist es ein Surrogatendpunkt und natürlich ist der klinische Endpunkt wichtiger. Warum ich das erwähne – wenn wir darauf kommen und versuchen zu erklären, warum profitiert, und das ist meine These, wenn wir auf die Nebenwirkungen schauen, eine bestimmte Patientengruppe so deutlich von Paxlovid. Dann denke ich, ist das eine gute Erklärung. Und Sie können es übrigens im EMA Assessment Report auch nachlesen, es gibt ja eine Zwischenauswertung der EPIC-SR. Das ist die gleiche Studie bei Geimpften. Und dort sehen wir das gleiche Phänomen. Also auch bei Geimpften haben Sie eine ca. 10-fache Abnahme der Viruslast. Und das ist einfach perspektivisch. Sie werden jetzt sicher fragen, was ist denn mit Omikron. Also die kurze Antwort ist: Da geht auch die AWMF davon aus, dass auch bei Omikron BA.1 und BA.2 Paxlovid wirkt. Aber wir müssen einfach schauen, wie setzen wir es ein. Und bei den vulnerablen Patienten würde es wirken. Und das ist der Wert für mich an der Viruslastbetrachtung.

Nößler: Herr Scherer, ich muss ja den Hörerinnen und Hörern nicht erklären, wie Sie mit Surrogatparametern umgehen. Für gewöhnlich, wie schätzen Sie das Thema Viruslast ein? Also man kann ja durchaus sehen, dass es da einen signifikanten Unterschied gibt im Abfall, relativ rasch sogar. Steckt da eine Rationale für Sie drin, eine klinische, wo man sagt: Okay, ich könnte damit einerseits, wenn ich die Viruslast reduziere, natürlich davon ausgehen, dann ist das Krankheitsgeschehen etwas gedämpft, zum einen. Und auf der anderen Seite, ich kann damit vielleicht auch das Risiko für die sekundären Attacken, also für weitere Reinfektionen beispielsweise reduzieren.

Scherer: Das ist eine antivirale Medikation, die hier gegeben wurde. Und wir wissen, dass Proteaseinhibitoren erfolgreich sind. Wir wissen es spätestens seit HIV. Und Nirmatrelvir blockiert die virale Replikation. Und wenn man dann das Ritonavir dazugibt, dann erreicht man eben auch relevante Plasmakonzentrationen. Dass das Medikament wirkt, das sieht man in dieser Studie. Und dann ist es natürlich biologisch plausibel, dass sich das in einer Reduktion der Viruslast niederschlägt.

Nößler: Ich mache mal eine Kasuistik. Die ist jetzt zunächst mal hypothetisch. Ich komme zu Ihnen in die Praxis, Herr Scherer: Nehmen wir mal an, ich bin 60 Jahre alt, habe einen Hypertonus, vielleicht eine Adipositas, im Zweifel machen wir noch ein Diabetes mellitus Typ 2 dazu. Und zu Hause pflege ich meine Mama, die ist 85 Jahre alt. Und die ist durchaus eine vulnerable Person. Und jetzt komme ich zu Ihnen in die Praxis, bin vielleicht sogar geimpft und habe eine COVID-19. Und mir geht es eigentlich schlecht. Und vielleicht bin ich relativ früh zu Ihnen in die Praxis gekommen. Wäre das dann durchaus zu erwägen? Wäre das so eine Kasuistik, wo man sagen könnte, bei dir könnte ich das erwägen, weil du hast ein Risiko für einen schweren Verlauf und du hast auch noch eine vulnerable Person. Ist so was denkbar?

Scherer: Ja, wo ich jetzt dran hänge, das ist der Immunstatus. Sie sagten, Sie sind geimpft und aufgefrischt und haben verschiedene Komorbiditäten. Und Sie sagen, es geht Ihnen schlecht. Also das ist ein bisschen schwierig. Da müsste man in die Kasuistik genau reingehen. Da würde ich gerne wissen, was Sie einnehmen, wie schlecht geht es Ihnen, wie ist die Sauerstoffsättigung, wie stellen Sie sich klinisch dar. Also im Hinterkopf haben muss man das auf jeden Fall bei multimorbiden Patientinnen und Patienten und erwägen kann man es. Aber da fehlen mir noch ein paar Daten, um das dann genauer mit Ihnen abschätzen zu können.

Nößler: Ich wollte gerade sagen, wir können hier eine Anamnese machen. Wir können uns ja diese Kasuistik, diese hypothetische mal aufheben und können sie gleich noch mal hervorkramen. Wir müssen ja auch das Thema Komedikation noch bearbeiten. Da können wir es vielleicht noch mal gut zu gebrauchen. Ich möchte noch ein bisschen bei der Effektivität dieser Arznei bleiben. Also wir haben jetzt schon über das Hospitalisierungsrisiko gesprochen, das eben doch deutlich gesenkt wurde, signifikant, um in dieser Studienpopulation eben absolut 6,2 Prozent – nein, weniger, 5,4 Prozent, habe ich errechnet, das ist die Differenz 5,8 laut Studie. Und das macht eine NNT von 18. Und jetzt schauen wir mal auf das Thema Tod. Das ist nun einer der zweitwichtigen Endpunkte in dieser Studie. Und da ist es doch ziemlich deutlich, wenn man guckt in dieses Panel A, in der zweiten Abbildung in der Publikation, in der Behandlungsgruppe, bei denen mit Treaded innerhalb von drei Tagen, nach Onset waren es null zu neun Todesfälle, also verum/placebo. Und in der Gruppe, die innerhalb von fünf Tagen behandelt wurden, null bis zwölf. Das heißt, Herr Scherer, effektiv sind da Menschenleben gerettet worden, rein statistisch betrachtet, oder?

Scherer: Ja, das Medikament wirkt auf jeden Fall. Aus Public-Health-Sicht sind das auch bedeutsame Unterschiede. Individuell bedeutet natürlich so eine NNT von 18, dass man ein Medikament, mit dem man überhaupt keine Erfahrungen hat, das ich noch nie verordnet habe, das ich nicht kenne, 18 Mal geben muss, abwägen muss, um dann einen Patienten in einer meines Erachtens begrenzten Gruppe der potenziell infrage kommenden auch zu prüfen. Also man muss vielleicht dazu noch mal sagen – und jetzt haben wir wieder die Praxisseite – ein Medikament, das ich noch nie gegeben habe, das zu verordnen, das ist eine aufregende Situation. Und wenn wir dann gleich so ein bisschen tiefer in die Pharmakologie reingehen, dann wird man das auch verstehen. Aus Public-Health-Sicht sehr bedeutsam, für die individuelle Behandlung habe ich eher – Zweifel ist vielleicht zu stark gesagt – aber kommt es eben sehr darauf an, wie vielen Menschen das dann wirklich zugutekommt.

Nößler: Da geht es um Erfahrungen. Und das erleben wir ja in anderen Therapiefeldern auch. Herr Kalanovic, diese Bedenken hinsichtlich: ich kenne die Substanz noch nicht. Das ist ja total plausibel, oder?

Kalanovic: Ich wollte auf den letzten Punkt mal, vielleicht habe ich da ein Verständnisproblem. Unabhängig von der Studie, wenn wir jetzt einfach auf die RKI-Zahlen schauen, die zeigen, welche Patienten gerade auf Station liegen. Also die jetzt wirklich auch unter Omikron eben diesen Verlauf haben. Da komme ich auf ca. 50 bis 70 Prozent. Sie sind ja Experte in der Versorgungsforschung, es ist sicher eine interessante Frage für die Versorgungsforschung. Aber so nach den Daten, die da sind, sind es ca. 50 bis 70 Prozent tatsächlich die Hochrisikopatienten, die auch tatsächlich die matchen, die in dieser Studie sind. Und da verstehe ich den Unterschied zwischen Public Health und Individual Health nicht, weil das sind ja ganz konkret in vier Wochen der Unterschied von 1.500 Patienten. Also das sind ja für Deutschland auch alles Individuen. Also vielleicht habe ich es auch nicht verstanden. Also das wäre das, was eine effektive Therapie eben verhindern könnte, diese Zahl, diese zwischen 1.500 und 1.800 liegt, je nachdem wie eng man die Gruppe macht.

Scherer: Die NNT ist das Problem. Sie müssen bei multimorbiden Patienten mit Polypharmazie, mit ewig langen Medikationszetteln 18 Mal – und dann dürfen Sie keine Fehler dabei machen – ein Medikamenten-Review machen, schauen, was sich verträgt, gucken, ob man vielleicht nicht doch Molnupiravir geben muss als Alternative. Und da wirklich alles durchgehen. Also von kardiovaskulären Medikamenten über die Infektiologie, psychotroper Medikation. Das ist ja eine Riesenliste, die man da gucken muss.

Kalanovic: Aber noch mal, ich gebe Ihnen total recht, dass die praktische Handhabung des Therapiemanagement und auch die Wechselwirkung, dazu kommen wir ja, total im Fokus ist. Aber ich glaube, dass der Aufwand sich lohnt. Also deswegen komme ich immer wieder auf die konkreten Zahlen, die wir gerade in Deutschland haben. Weil das sind schon eine Menge Patienten, die dem System letztlich den Krankenhäusern und alle, die damit zu tun haben, erspart werden könnten, würde ich sagen. Abgesehen von dem Leid, was dem Einzelnen erspart ist.

Scherer: Entschuldigung, dass ich da direkt so reingehe. Aber Sie müssen andere hochwirksame Medikamente absetzen. Sie müssen Statine absetzen, Sie müssen Ivabradin absetzen, Eplerenon, Clopidogrel, Ticagrelor, also das sind ja alles Medikamente, die die Hersteller zu recht in Anspruch entnehmen, und auch die Leitlinienentwickler, dass die hochwirksam sind. Und die einfach zu pausieren, das ...

Kalanovic: Für fünf Tage. Ich meine, bei den Wechselwirkungen, da sind Sie als Praktiker natürlich absolut, da möchte ich überhaupt nicht mit Ihrer Meinung in Konkurrenz treten. Weil Sie müssen es in der Praxis entscheiden. Und es ist auch eine wichtige Information für uns. Und ich glaube auch nicht, dass es jetzt bei Einführung des Medikaments abschließend beurteilt werden kann. Sondern auch eben Aufgabe der Versorgungsforschung ist. Wichtig ist, glaube ich, dass alle Erfahrungen, die wir mit Retonavier haben, aus der Dauertherapie, wie Sie sagen, weil HIV ist eine richtige Dauertherapie, hier haben wir es mit einer Kurzzeittherapie von fünf Tagen zu tun. Und was mir auch aufgefallen ist, dass die Perspektive darauf, wie komplex das ist, sehr unterschiedlich ist. Also wir haben zum Beispiel vom Robert-Koch-Institut die Arbeitsgruppe COVRIIN, das ist eine, wenn ich mir das anschaue, sehr praktikable Tabelle. Es gibt in Liverpool die DI-Checker, gibt es auch als App. Also das kommt mir schon machbar vor. Es wäre eine interessante Frage. Und irgendwann ist immer das erste Mal. Man muss es starten, um zu sehen, wie es funktioniert. Aber noch mal, ich glaube, die schiere Zahl der Patienten, die wir dadurch retten könnten, würde ich behaupten, da lohnt sich dann dieser Mehraufwand.

Scherer: Wir kennen die schiere Zahl der Patienten nicht. Denn wir müssen anhand der Studiendaten davon ausgehen, dass Menschen mit einer verminderten Immunkompetenz und einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf davon profitieren. Es sind primär die Ungeimpften. Wir kennen vielleicht die Zahlen der Ungeimpften, wir kennen aber nicht die Immunitätslücke in der Bevölkerung. Also das ist meines Erachtens etwas, was man bedenken muss, dass wir diese Zahl eigentlich nicht quantifizieren können. Und zu dem Absetzen der Medikamente muss man noch sagen, dass – Sie sagten, dann setzen wir die mal für ein paar Tage ab, aber setzen Sie doch mal Theophyllin, Salmeterol für ein paar Tage ab oder andere psychotrope Medikamente, Risperidon. Also das ist schon ein pharmakologisches Abenteuer, was man da machen muss. Wer mal einen multimorbiden Patienten mit Polypharmazie gemanagt hat, der weiß, dass das nicht ohne ist. Und das muss ich dann bei einer NNT von 18 eben 18 Mal durchexerzieren.

Kalanovic: Absolut. Das habe ich ja gesagt, das ist in der Entscheidung des einzelnen ärztlichen Kollegen, wo ich sehr viel Respekt vor habe. Ich möchte kurz einmal kommentieren, diese Abwägung, ob der Impfstatus eine Rolle spielt. Weil das ist ja auffällig, dass im Label der EMA jetzt der Impfstatus keine Rolle für die Substanz spielt. Und diese Abwägung wurde auch von der EMA getroffen. Dass man gesagt hat, naja, was ist jetzt hier, wir haben ja im Prinzip Geimpfte und es wurde bewusst der Impfstatus außen vor gelassen. Und die EMA begründet das, dass wir generelle davon ausgehen – und was wir leider auch erleben, ich denke, jeder in seinem Umfeld kennt geboosterte Patienten, die auch Omikron bekommen haben – dass letztlich die Immunität nachlässt. Dass wir gesehen haben, dass Paxlovid eben auch bei den Seropositiven – über die haben wir noch nicht gesprochen – das relative Risiko hier genauso reduziert ist. In beiden Gruppen sind natürlich weniger genesene Patienten betroffen. Aber immerhin ist da auch der Effekt signifikant. Und das Viruslastargument haben die EMA dazu bewogen zu sagen, wir machen diese Unterscheidung nicht, ob jemand geimpft ist oder nicht, für das Label. Also das ist zumindest eine Sichtweise. Klar, kann man das auch anders sehen. Aber das ist mir noch mal wichtig, hier zu erwähnen.

Nößler: Herr Scherer, nehmen wir noch mal die Kasuistik, die hypothetische, die ich eben so überlegt habe. Und denken wir uns mal sowohl den Booster, die Auffrischung weg, vielleicht sogar die gesamte Impfung mit meiner Erkrankungsgeschichte und eben auch mit der Geschichte meiner angehörigen Mutter, die ich pflege. Wäre ich dann aus Ihrer Sicht eher schon mal Favorit?

Scherer: Welche Erkrankungen haben Sie?

Nößler: Den Hypertonus haben wir uns überlegt, habe mir jetzt noch nicht wirklich die Quecksilbersäule angesehen. Wir haben einen Typ-2-Diabetes vorlegen, 60 Jahre, 65, natürlich ein Übergewicht. Also das klassische metabolische Syndrom, alles zusammen. Und ich pflege zu Hause eine Angehörige, meine Mama, die ist 85 und leidet auch unter entsprechenden Komorbiditäten und Vorerkrankungen.

Scherer: Also mit diesem Profil würde ich, wenn Sie geimpft und aufgefrischt sind, davon ausgehen – und vielleicht sogar ein viertes Mal geimpft – dass Sie vor einem schweren Verlauf geschützt sind.

Nößler: Und wenn ich eben nicht geimpft wäre, dann wäre ich eher der Risikokandidat aus Ihrer Sicht?

Scherer: Ja.

Nößler: Okay, und dann käme aus Ihrer Sicht das schon sehr viel eher in Erwägung.

Scherer: Absolut.

Nößler: Das ist spannend. Ich glaube, Herr Kalanovic, wir könnten fast eine separate Podcast-Episode zu der Frage Impfstatus noch machen. Ist so mein Eindruck. Weil das ist dann diese EPIC-SR-Studie, die Sie ansprechen.

Kalanovic: Ja, ich meine, wie Herr Scherer auch schon mehrmals gesagt hat. Es ist alles ein dynamisches Geschehen. Ich meine, um das auch noch mal generell zu sagen. Unsere Expertise ist, effektive Medikamente zu entwickeln mit möglichst neuen Wirkmechanismen. Aber die große Leistung natürlich der Mediziner in der Praxis ist, diese Medikamente dann richtig einzusetzen. Und was ich sagen würde, ist, dass Paxlovid eine sehr mächtige Waffe ist letztlich für eine bestimmte Patientengruppe. Und natürlich die Zuversicht, das einzusetzen, das ist jetzt natürlich eine gemeinsame Aufgabe, indem wir wie hier jetzt diskutieren, wie macht man das praktisch, indem es Informationsmaterialien gibt. Es gibt zunehmend bessere Informationsmaterialien und Publikationen dazu. Aber um das noch mal klarzustellen, ich kann und will auch hier den ärztlichen Kollegen in der Praxis sagen, wie sie es einsetzen sollen, sondern nur sagen, es ist da und es wirkt.

Scherer: Es ist da und es wirkt – soweit d'accord. Aber der Unterschied zwischen der absoluten und der relativen Risikominderung ist ja auch da. Obwohl die relativen Risikominderungen insgesamt groß sind, stellt sich das dann bei der absoluten Risikoreduktion noch mal ein bisschen anders dar. Da hatten eben diejenigen einen höheren Nutzen, die zum Beispiel seronegativ waren. Das sind auch die Daten, die die aktuelle Studie, von der wir uns immer wieder ein bisschen entfernen, was okay ist, hergeben.

Nößler: Wobei, wenn ich das richtig gelesen habe, vielleicht kann das Herr Kalanovic einordnen, in der Subgruppenanalyse, über die Sie gerade sprechen, Herr Scherer, wo eben quasi der Baseline-Serostatus erhoben wurde, da kann man ja nicht von schließen, ob das jetzt eine Impfung war oder ein Erkrankungskontakt. Es war einfach ein Antigenkontakt, den man da gemessen hat, nicht wahr?

Scherer: Deshalb ist es ja auch sinnvoll, jetzt nicht groß herumzureden über Impfung oder Genesenen. Das haben wir auch immer wieder differenziert in unseren Evidenz-Updates, sondern über Immunkompetenz zu sprechen.

Kalanovic: Das Interessante ist, man kann auch das Glas halbvoll sehen. Ich meine, man wusste nicht, ob diese Patienten Kontakt haben. Man könnte auch sagen, sie sind immunkompetent genesen und haben ja trotzdem signifikant profitiert. Dass die absolute Zahl geringer ist, das überrascht ja nicht. Also ich meine, das ist ja klar. Es sind ja in beiden Gruppen weniger, die Seropositiven haben weniger Erkrankungen gehabt. Und das ist insofern klar. Die spannende Frage würde ich auch gerne Herrn Scherer stellen, inwiefern wir jetzt – das war ja unter Delta und auch die Genesenen und Geimpften und so weiter, das war alles in der Delta-Situation, die Studie lief zwischen Juli und Ende Oktober – die Immunkompetenz jetzt einschätzen, der Bevölkerung. Also tendieren wir jetzt eher zu mehr Seronegativen eigentlich? Oder wie ist das? Das wäre ja jetzt die spannende Frage.

Scherer: Die kann ich Ihnen leider nicht beantworten, Herr Kalanovic. Ich kann da die Immunkompetenz in der Bevölkerung gar nicht einschätzen. Wir haben ja eine extreme Dunkelziffer in den Infektionen. Wir haben immer noch eine sehr, sehr hohe Inzidenz, wenngleich leicht rückläufig. Und wir wissen eben, dass sich viele einfach nicht testen lassen. Also ich kann es Ihnen nicht sagen.

Nößler: Ich will ja jetzt hier nicht derjenige sein, der anfängt zu würfeln in diesem Podcast – es gibt durchaus vom RKI die verschiedenen Seroprävalenz-Studien und die fassen die auch regelmäßig in Übersichten zusammen. Und da findet man zumindest für die erwachsenen Bevölkerung – in der jungen Population ist es ja teilweise noch mal ganz anders – so Faktoren, das schwankt enorm, zwischen und 2 und bis zu 8 oder 10. Wenn man jetzt aber mal so einen Mittelwert da rausgreift, mal 4, mal 3, ich weiß es nicht, das ist ja eigentlich eine Menge an Immunkompetenz, die wir haben müssten. Das scheint doch plausibel, oder Herr Scherer?

Scherer: Ja, das scheint plausibel. Und deshalb ist eben dann die Frage, wie groß dann noch die Bevölkerungsgruppe ist, die von diesem Medikament profitieren würde. Ich sage noch mal, wir können froh sein, dass wir das Medikament haben. Aber wir müssen auch realistisch sein, für wen es dann am Ende wirklich infrage kommt.

Kalanovic: Ich meine, was ich vielleicht noch sagen kann. Wir sollten ja schauen, wenn wir auf die Subgruppen-Analyse schauen, Sie haben Effekte, da ist es besonders stark, und dann haben Sie Patienten, da ist es weniger ausgeprägt. Wichtig ist mir, dass es in all diesen Fällen wirkt. Und dass wir in der Gesamtheit diese Wirksamkeit haben. Mich würde jetzt interessieren, wie wir, wenn wir die jetzt hospitalisierten Patienten kriegen, wie, Herr Scherer, meinen Sie, können wir die Zahl senken der momentan hospitalisierten Patienten? Weil wir haben ja wirklich eine sehr hohe Zahl noch immer in Deutschland. Wir haben auch eine Impflücke, die wir wahrscheinlich auch jetzt nicht mehr schließen, also im Vergleich zu anderen Ländern. Wir haben schon hier auch wieder gesagt, wir appellieren daran, dass sich alle impfen lassen. Aber welche Möglichkeiten sehen Sie denn, um die Rate an Hospitalisierung runterzukriegen?

Scherer: Also im Grunde genommen, Herr Kalanovic, sprechen Sie mich da auf die Krankheitslast an. Und Sie implizieren, wenn ich Sie richtig verstehe, dass die Krankheitslast sehr hoch ist. Jetzt bin ich kein Experte für den stationären Bereich. Aber ich habe den Eindruck, dass die Krankheitslast sich doch sehr in Grenzen hält. Erfreulicherweise hat Omikron jetzt nicht diese Wirkkraft auf das System und auf die individuellen Verläufe entwickelt wie befürchtet. Also ich will jetzt nicht sagen, dass wir da kein Versorgungsproblem hätten, aber ich nehme diesen Versorgungsdruck vielleicht jetzt nicht ganz so stark wahr wie Sie. Es ist natürlich sehr einfach zu sagen, wir haben immer noch so und so viele hospitalisierte Fälle und wir haben aber ein wirksames Mittel in der Hand. Es ist ja das, was Sie implizieren. Aber dieses Mittel wirkt erst mal unterschiedlich gut bei unterschiedlichen Gruppen. Die muss man erst mal identifizieren. Da muss man einen Case vor allen Dingen machen. Und dann muss man primum-non-nocere-mäßig gucken, dass man nicht anderweitig irgendeinen Schaden verursacht. Und dann haben wir auch noch die NNT. Also es ist nicht ganz einfach. Es ist in der Handhabung nicht leicht. Und wahrscheinlich muss ich Ihre Frage dahingehend beantworten, ja, wir brauchen ein gutes Casefinding, so wie von Beginn der Pandemie, auch jetzt, brauchen wir nach wie vor ein gutes Casefinding. Und wir müssen eben die Personen, die ein Hospitalisierungsrisiko haben, kriegen, die müssen wir erkennen. Dafür ist das Medikament auch eine Option, dass man sagt, okay, erhöhtes Risiko, verminderte Immunkompetenz und dann kommt es dann auch infrage. Wenn ich diesen ganzen Ritt durch die Medikationsliste hinter mir habe.

Nößler: Also Casefinding. Casefinding bedeutet dann an der einen Stelle natürlich eben nach Subgruppen Ausschau zu halten. Das haben Sie jetzt ganz fabelhaft besprochen. Es gibt da das riesige Thema der Immunkompetenz. Das schreit schon fast nach einer Fortsetzung dieses Gesprächs, spannend. Aber auch hier noch mal ein Hinweis an die Hörerinnen und Hörer: In der Subgruppenanalyse wurde nach Alter noch mal differenziert. Das hatten Sie beide jetzt besprochen, da sieht man ganz deutlich bei den ab 65-Jährigen, da geht der Balken wirklich deutlich nach links. Es ist mehr als signifikant. Ich habe es noch mal nachgerechnet. Da haben wir eine absolute Risikoreduktion von 14 Prozentpunkten gehabt. Das sind 95 Prozent relativ, 1 von 20 Fälle macht eine NNT von 7. Ich glaube, Herr Kalanovic sagte es eingangs schon. So viel zu dem Aspekt, was das Thema Casefinding betrifft. Wir müssen noch mal über das Thema Komorbiditäten reden. Ist ja jetzt eigentlich schon eines der wichtigen Themen hier.

Scherer: Wenn ich noch einmal da einhaken darf.

Nößler: Natürlich dürfen Sie das.

Scherer: Wenn jemand über 65 ist, und ich stimme da Ihnen auf jeden Fall zu in der Art, diese Daten zu lesen, und seronegativ ist, also ungeimpft ist. Das sind natürlich auch Menschen – jetzt will ich nicht sagen, die man erst mal finden muss, also die besonders davon profitieren. Aber jemand, der dieses hohe Risiko hat und sich nicht impfen lässt – ich will jetzt nicht so weit gehen, dass so ein Patient, so eine Patientin besonders inadhärent ist, aber das sind schon Menschen, die dann auch im Handling, im Management, in der Kommunikation einen wirklich erhöhten Kommunikationsbedarf haben. Und da ist es dann wirklich auch ein Thema, die Risiko-Nutzen-Abwägung zu machen, eine faire Aufklärung zu machen. Und dann muss das aber auch mit dem Absetzen, Umsetzen der Medikation funktionieren. Bei Menschen, die sagen, nein, ich lass mich nicht impfen.

Kalanovic: Aber eine Anmerkung kurz: Das zeigt ja diese Gruppenanalyse nicht, weil die Zahl, die Herr Nößler gerade genannt hat, die gilt für alle, für negativ und positiv. Also es ist nicht die Kombination aus 65 und seronegativ, sondern das gilt für die Gesamtpopulation. Es ist auch interessant, wenn man in die RKI-Zahlen schaut, von denen, die gerade im Hospital sind, ist auch diese Altersgruppe auch überproportional. Also in der Bevölkerung ist es ca. ein Drittel der über 60-Jährigen, im Krankenhaus sind es ca. 55 Prozent. Also das heißt, sie sind überrepräsentiert. Und das spricht auch dafür, dass man zumindest auf diese Gruppe besonders achten muss.

Scherer: Aber, Herr Kalanovic, es haben Personen über 65 Jahren von der Intervention profitiert, anders als diejenigen, die vor der Erkrankung bereits seropositiv waren. Das sind die Ungeimpften, die besonders profitieren.

Kalanovic: Okay. Dann müsste man noch mal nachschauen.

Scherer: Das zeigt genau die Tabelle C, Subgroup Analysis.

Kalanovic: Ja, aber es steht ja bei den Seronegativen oder -positiven nicht wie alt sie sind. Sondern es ist die Gesamtpopulation. Also sie sind ja unabhängig voneinander.

Nößler: Also wenn ich Herrn Kalanovic richtig verstehe, kann es bedeuten, dass in den ab 65-Jährigen, genauso wie in den unter 65-Jährigen, natürlich auch Seropositive drinstecken können. Das wissen wir in dem Moment nicht.

Scherer: Aber warum sollte das unter 65-Jährigen – das ist jetzt vielleicht too much detail – anders sein.

Nößler: Genau. Frage á la Practice-Pointer, Herr Scherer: Wenn Sie für sich jetzt so ein bisschen die Zweifel haben, macht das bei einer immunkompetenten Person Sinn, diese Arznei, wäre es denn zum Beispiel eine Erwägung, ich mache einen Antikörpertest?

Scherer: Nein. Wir haben hier eine Arbeit vor uns – publiziert in New England Journal of Medicine – die ist meines Erachtens so zu interpretieren, dass die Seronegativen insbesondere von diesem Medikament profitieren.

Nößler: Genau. Und mit einem Antikörpertest könnten Sie ja in Erfahrung bringen, ob diese Person immunkompetent war. Das meine ich damit.

Scherer: Das kriege ich aber auch in der Regel auch raus über den Genesenenstatus oder über den Impfstatus. Also ich bin insgesamt – das Thema hatten wir auch schon ein paar Mal – nicht so der Freund von diesen Antikörpertests. Im Einzelfall kann das natürlich sinnvoll sein.

Nößler: Okay. Keine deutliche Kontraindikation, keine absolute jedenfalls, für die Antikörperbestimmung. Jetzt müssen wir aber auf andere Kontraindikationen schauen. Oder jedenfalls das Thema Komedikation, wo ein bisschen Obacht angebracht sein könnte. Und Herr Kalanovic hat dankenswerter Weise schon auf die Stellungnahmen von AWMF und anderen verwiesen. Das verlinken wir alles in den Shownotes, nicht wahr, Herr Scherer?

Scherer: Jawoll.

Nößler: Er hat darauf hingewiesen auf die Tabelle, die es von der COVRIIN gibt, von dieser Arbeitsgruppe am Robert-Koch-Institut. Mit verschiedenen Farben kann man da schauen, welche Substanzgruppen man hier und da kritisch beachten sollte. Was ich total spannend fand, das ist von einer Autorengruppe aus Heidelberg, das sind die Pharmakologen dort um Walter Haefeli, die haben das noch in so ein wunderschönes Sheet eigentlich gebracht, wo man die Substanzen alphabetisch sortiert hat. Und dann hat man so verschiedene Farbkombinationen. Dann gibt es halt den Hinweis, hier ist alles okay, hier müsstest du vielleicht die Tagesdosis halbieren. Da solltest du erwägen, eine Arznei zu pausieren. Und hier sollten du Nirmatrelvir vielleicht nicht kombinieren. Oder jedenfalls guckst du noch mal in die Fachinfo hinein. Das ist ganz spannend. Herr Scherer, welche Substanzen sind Ihnen da hervorgestochen. Sie haben schon ein paar genannt. Machen wir die Hitliste noch mal.

Scherer: Interessanterweise ist es so, dass Medikamente, die ich eher problematisch finde und die auch nicht ohne sind, dass die in dem Kontext Interaktion mit Paxlovid tatsächlich unproblematisch sind, also Morphin, Methadon. Das sind ja wirklich Medikamente, bei denen man Acht geben muss. Fluvastatin, Fluoxetin, Fentanyl, das sind alles Medikamente, bei denen keine besonderen Maßnahmen notwendig sind. Andere wiederum, da sollte man die Tagesdosis halbieren, das ist Alprazolam, Amitriptylin oder auch Nifedipin, Methylprednisolon, das sind ja schon Medikamente, die sehr häufig vorkommen in der Versorgung. Und dann gibt es eben Medikamente, die man nach Maßgabe der Autoren pausieren soll, wie zum Beispiel – ich sage immer nur kleine Beispiele, also es ist eine riesige Liste von Medikamenten – Amiodaron oder Felodipin sollte man pausieren. Oder auch Vardenafil. Und dann gibt es eine ziemlich große Gruppe, bei denen ein Umswitchen auf die alternative Molnupiravir empfohlen wird. Da ist es das Eplerenon dabei, Erythromycin, Flurazepam, Flecainid und andere. Das ist natürlich auch problematisch, weil erstens Molnupiravir deutlich unwirksamer ist – oder sagen wir es positiv – deutlich weniger wirksam ist. Und auf der anderen Seite durchaus problematisch hinsichtlich der Mutagenität. Auch Johanneskraus, Ketoconazol, Lercandipin, das sind alles Medikamente, wo die Autoren empfehlen, lieber Molnupiravir wählen.

Nößler: Das ist jetzt die Autorengruppe von der AWMF-Zusammenstellung? Oder ist das die von der COVRIIN? Da muss ich jetzt noch mal nachfragen.

Scherer: Nein, das ist Universitätsklinikum Heidelberg, die Gruppe um Gerd Mikus, Walter Haefeli und Martin Schulz.

Nößler: Die Frage, die sich natürlich stellt – und das ist die Frage, die hat ja auch Herr Kalanovic thematisiert – die Frage ist ja nicht, wie entwickelt man jetzt eine Arznei und wie schaut man, ob sie effektiv ist, sondern die Frage, die sich jetzt dann tatsächlich ganz konkret stellt, ist: Wie läuft das Casefinding jetzt konkret ab? Und Herr Scherer, wenn ich es richtig sehe, gibt es jetzt am Ende eine Sache zu tun. Wenn eine Person mit Komorbidität und Polypharmazie in der Praxis sitzt mit dem Risiko für einen schweren Verlauf und eine COVID-19 hat, dann muss man abwägen.

Scherer: Ja, so wie wir das jeden Tag machen. Und aufklären. Primum non nocere als wichtige Botschaft im Hinterkopf behalten und schauen, dass man eben mehr nützt als schaden, wie jeden Tag.

Nößler: Aber nehmen wir noch mal den ungeimpften Typ-2-Diabetiker mit Hypertonus und mit Adipositas, also wirklich in diesem Fall mal ungeimpft. Da eine Woche Metformin zu pausieren, das wird jetzt zunächst mal keinen großen Schaden anrichten.

Scherer: Das ist durchaus denkbar, dass man dann sagt: Okay. Es ist immer die Frage, wen hat man da vor sich. Bringen Sie mich bitte nicht in die Verlegenheit, jetzt ungeimpfte Menschen persönlichkeitsmäßig zu typisieren. Aber ungeimpfte Patientinnen und Patienten sind ja welche, mit denen man zumindest in einer Frage nicht zu einem Konsens gekommen ist, sage ich jetzt mal ganz neutral. Das heißt, in anderen komplexen Fragen, die dann zum Beispiel bei der Absetzung von Metformin die Notwendigkeit mit sich bringen, häufigere Blutzuckertestungen zu machen oder andere Umsetzungen, Absetzungen vorzunehmen, das muss man dann wirklich funktionieren. Das ist das, worauf ich so ein bisschen hinauswill. Also wenn man so auf die kommunikative Herausforderung schaut, dann haben wir es hier mit Menschen zu tun, die zumindest in einer Frage – was völlig legitim ist, was ihr gutes Recht ist – nach Aufklärung gesagt haben: Nein, das mache ich nicht, ich lass mich nicht impfen. Das muss dann aber, wenn wir diese komplexe Pharmakologie versuchen glattzuziehen, wirklich funktionieren. Und da muss ich mich dann auch drauf verlassen können. Denn ich bin derjenige, der seine Unterschrift unter das Medikament setzt, das ich noch nicht gut kenne. Ist der Punkt so ein bisschen klargeworden?

Nößler: Für mich schon. Für die Hörerinnen und Hörer auch. Herr Kalanovic, es gibt ein interessantes Zitat, das man dem Editorial zu der maßgeblichen EPIC-HR-Publikation im New England Journal entnehmen kann. Ich picke den jetzt einfach mal raus, diesen Satz. Ich finde den nämlich spannend. Der bezieht sich noch auf ganz andere Dinge. Die schreiben dort: We need to be good stewards of this medication. Schreiben die quasi als Appell an ihre Kolleginnen und Kollegen. Das heißt, die sagen, diese Substanz hat gezeigt, was sie kann. Oder diese Arznei vielmehr, diese Kombination. Es gibt gewisse Dinge, die man bedenken muss, die wir jetzt hier auch diskutieren. Und jetzt müssen wir gute Stewards sein. Was bedeutet es für uns alle, gute Stewards zu sein?

Kalanovic: Im Prinzip das, was wir die letzte Stunde gemacht haben, einfach genau zu schauen. Man hat ein scharfes Schwert und wie setzt man es ein. Ich wollte noch ein Kommentar machen zu den Wechselwirkungen. Wir haben selber auch ein Tool auf der Webseite, aber es gibt, wie gesagt, auch von der University of Liverpool eins. Und ich habe das selber mal ausprobiert, was ganz praktisch ist, wenn man den Medikamentennamen einsetzt, so ein bisschen wie bei Google, sieht man direkt, ob es sich ergänzt. Sozusagen wenn Sie jetzt ein Medikament eingeben und da erscheint nichts ... Also mit anderen Worten, man muss nicht diese Tabellen durchgehen, wo 200 Zeilen drin sind. Also das geht heute mit elektronischen Tools eigentlich ganz gut. Das Zweite, was ich schon noch mal sagen möchte: Es ist kein Medikament nur für Ungeimpfte. Die spannende Frage, die Herr Scherer auch sagt, der Immunstatus der Bevölkerung ist ein Thema für Versorgungsforschung womöglich, für weitere Studien und auch letztlich des praktischen Ausprobierens, wie wir auch gesagt haben. Wie kriegen wir die Hospitalisierung gerade bei ganz bestimmten Patienten runter. Und ich glaube, da kann Paxlovid helfen. Und insofern stimme ich dem Zitat zu, man muss es gezielt einsetzen, man muss die Patienten genau identifizieren. Und deswegen kommt den Allgemeinärzten und allen Praktikern hier eine große Verantwortung zu.

Nößler: Das wäre doch eigentlich auch ein spannendes Projekt gewesen, dass man sagt, okay, wir haben jetzt hier neue Substanzen, die sind entwickelt und das ist eine einmalige Situation, so was auch weiter zu erforschen, dass man doch eigentlich sagt, lasst uns diese Leute verpflichtend irgendwie ein Register aufnehmen, die wir ambulant versorgen, oder?

Scherer: Zu dem Register muss ich gleich noch was sagen. Aber über einen Punkt sind wir jetzt doch ein bisschen hinweggegangen. Und das sagen die Autoren des Editorials auch. Wir haben es eben schon mal anklingen lassen, Herr Kalanovic ist auch schon drauf eingegangen. Aber wir sollten wirklich nicht vergessen, dass die Studie zwischen Mitte Juli und Anfang Dezember 2021 durchgeführt wurde, in dem Zeitraum, in dem die Delta-Variante hoch prävalent war.

Nößler: Dazu wollte ich ja noch kommen, Herr Scherer.

Scherer: Gut. Dann sagen wir erst mal was zum Register. Also to make a long story short, um es ganz kurz zu machen, eigentlich gehört jeder Mensch, der ein neues Medikament bekommt, in ein solches Register.

Nößler: Gibt es ja in der Tat auch bei den eher spezialistischen Therapien, bei den neueren, bei den Gentherapien sowieso, macht der GBA ja mittlerweile verpflichtend Register. Das wäre also jetzt mal eine Forderung. Herr Kalanovic, ganz kurz, bevor wir zu Omikron noch gucken, sind denn Phase-4-Studien schon in der Mache?

Kalanovic: International schon. Für Deutschland ist mir das nicht bekannt.

Nößler: Das heißt, es laufen jetzt eigentlich auch schon parallel sicherlich Studien, wo man sich auch die Omikron-Welle anschaut.

Kalanovic: Ja, absolut. Ich meine, eins muss man vielleicht auch sagen, das Paxlovid hat ein sehr großes Studienprogramm. Also es läuft die kurz erwähnte EPIC-SR, also SR steht für Standard Risk, die läuft noch. Und dann gibt es eine Postexpositionsprophylaxe-Studie, die läuft auch noch. Und diverse Subanalysen, die ja auch – Sie haben es kurz gesagt – diesen Conditional Approval, Teil davon ist auch, dass man auch weitere Daten erhebt und das passiert im Moment. Und da werden wir, denke ich, stetig neue Erkenntnisse auch gewinnen.

Nößler: Das heißt, uns wird diese Substanz weiter begleiten. Omikron, wir müssen dieses Thema bearbeiten. Herr Scherer, hat es zu recht gesagt, Studie, die maßgebliche Auswertung, über die wir jetzt gerade sprechen, hat letztes Jahr im Sommer stattgefunden, mit den teilnehmenden Probanden. Das war Delta. Jetzt haben wir Omikron BA.1, BA.2, das sind die dominierenden Varianten. Und was ich interessant finde – und das werden wir jetzt wahrscheinlich nicht besprechen können in diesem Podcast – ist tatsächlich 3CLpro, also diese Protease. Die ist Teil des Nichtstruktur-Proteins 5, Nsp5. Es wird immer absurder, aber ich muss es einfach bringen. Und es liegt im Orf1ab-Genabschnitt. Und das Interessante dabei ist – das verlinken wir alles in den Shownotes – dass just in dieser entscheidenden Region eben bei Omikron durchaus zwei charakteristische Mutationen aufgetreten sind. Jetzt könnt ihr so naiv liegen wie ich daherkomme und könnt sagen: Ups, könnte das was an diesem Phänotyp ändern, dieser Protease, könnte das vielleicht dazu führen, dass Nirmatrelvir da gar nicht mehr so gut andocken kann. Herr Kalanovic, kann man dazu schon was sagen? Gibt es da Untersuchungen?

Kalanovic: Zwei Sachen. Erst mal, Omikron – vielleicht hat man das auch schon mal ein bisschen vergessen – der Großteil der Mutation betrifft das Spike-Protein. Deswegen entflieht es ja letztlich unserem Impfschutz, leider. Und auch die Antikörper wirken ja deswegen auch nicht mehr, weil das letztlich die stärkste Motivation des Spike-Proteins hat, die wir bisher gesehen haben. Es gibt auch, was Sie gesagt haben, eine gewisse Zahl an Mutationen bei MPro. Und natürlich war das von Anfang an – als wir die Daten publiziert haben, da war ja Omikron schon in Anmarsch – war das sofort nützlich, hat man sich drangemacht, um zu gucken, hat das Einfluss auf die Wirksamkeit. Also erst mal von der Theorie her, dockt Nirmatrelvir nicht dort an – also erst mal in der Theorie – hat es keinen oder sehr geringen Einfluss. Und man hat dann in vitro Untersuchungen gemacht – können wir ja auch in die Shownotes machen – sowohl von Pfizer als auch unabhängigen Gruppen, die auch keinen Wirkungsabfall gesehen haben. Deswegen kommt ja auch die AWMF der aktuellsten Leitlinie, die auch das BfArM letztlich als Infopaket hier jetzt rausgegeben hat, kommt auch dazu, zu sagen, dass sie davon ausgehen, dass die Wirksamkeit erhalten ist.

Scherer: Also die DEGAM-Leitlinie ist auch eine AWMF-Leitlinie. Und da äußern wir uns ein bisschen zurückhaltender. Also Herr Nößler, Sie haben mich eben da unterbrochen und ich will an der Stelle einfach noch mal ganz kurz weitermachen. Wir wissen es nicht. Wir wissen nicht, wie die Wirksamkeit bei Omikron ist. Wir haben heute lange über eine Studie gesprochen, und da war die Delta-Variante hochprävalent. Und alles andere ist – Entschuldigen Sie den Ausdruck – Kaffeesatzleserei. Also wir haben bei jeder Variante verschiedene Fragen der Diagnostik und der Therapie. Und die muss man durchdeklinieren.

Nößler: Und deswegen können wir ja idealerweise auf die jetzt laufenden Studienprogramme hoffen oder das laufende EPIC-Studienprogramm. Und idealerweise kriegen wir da relativ rasch dann Daten, das wäre ja zu hoffen.

Kalanovic: Ja. Ich will aber eins sagen, ich meine, da spricht jetzt das Medikamentenentwicklerherz ein bisschen. Ich meine, die gleiche Frage hört man natürlich in alle Behörden auf der Welt, FDA, EMA, selbst chinesische Zulassungsbehörden haben sich genau die gleichen Fragen gestellt und kommen hier zu einem anderen Schluss, nämlich, dass sie das Medikament zulassen, obwohl es in dieser Deltawelle untersucht wurde. Klar, es gibt immer verschiedene Perspektiven, das ist fair. Aber ich würde jetzt nicht sagen, dass es Kaffeesatzleserei ist. Das wäre gegenüber diesen Behörden auch nicht ganz fair.

Scherer: Herr Kalanovic, es ist völlig legitim, Analogieschlüsse zu machen. Wir leben in der Medizin, in der medizinischen Forschung von Analogieschlüssen, es ist vollkommen in Ordnung. Aber wir haben hier das Evidenz-Update und da sind wir heute an einem Paper gewesen. Und da kam nun mal die Omikron-Variante nicht vor. Und das ist eben ein Befund, den man respektieren muss. Wir wissen es nicht.

Nößler: Ich würde sagen, man kann ja wirklich beide Sichtweisen – ich glaube, Herr Kalanovic, Sie haben es Perspektiven genannt – stehenlassen. Wir verlinken auch die Papers, in denen gezeigt wurde – ich glaube es waren In-vitro-Untersuchungen – dass es sehr wohl susceptible ist, dass es wirkt, dass es angreift. Und wir behalten es im Blick. Und ich meine, die Fachinfo, die verlinken wir so oder so. Wir haben jetzt hier schon 19 Stunden aufgenommen an Podcast und wahrscheinlich könnten wir noch 40 weitere Stunden sprechen. Ich finde das Thema einfach total spannend, ich finde das Gespräch auch sehr interessant. Mich würden zum Ende hin noch zwei kleine Aspekte interessieren, um das Ganze vielleicht so ein bisschen rund zu machen, außer Sie beide widersprechen mir jetzt so und sagen: Nößler, Klappe halten, wir wollen über was anderes reden. Mein Journalistenherz brennt natürlich dafür zu erfahren, wie es Pfizer überhaupt gelungen ist, in so kurzer Zeit so ein Arzneimittel zu entwickeln, wie das funktioniert hat. Ich habe da auch gehört, dass die deutschen Standorte des Unternehmens doch eine nicht ganz unwichtige Rolle spielen würden. Und am Ende würde mich auch zum Rausgehen ein bisschen eine Überlegung von Ihnen beiden interessieren, wie denn eben so die Zusammenarbeit Industrie, Wissenschaft, also klinische Wissenschaft, angewandte Medizin, also die ganz praktizierende am Patienten, wie diese Zusammenarbeit ideal wäre. Vielleicht die zwei Aspekte würde ich noch ganz kurz mit Ihnen durchgehen. Herr Kalanovic, Sie haben gesagt, Nirmatrelvir, die entscheidende Wirksubstanz, über die wir heute gesprochen haben, die basiert auf eine Entwicklung, aus der Zeit von SARS-1. Das war 2002, als wir dieses SARS-1-Virus hatten. Und damals wurde schon eine Vorläufersubstanz entwickelt. Das heißt, die hatten Sie quasi im Köcher – muss ich mir das so vorstellen?

Kalanovic: Ja, unser Hauptjob ist ja, Substanz im Köcher zu haben. Und eine Riesendatenbank zu haben mit Millionen Substanzen und Wirkstoffen. Ich glaube, das Wichtige war, dass man letztlich dem Team den Auftrag gegeben hat, da wirklich das jetzt oral verfügbar zu machen. Das ist ja wichtig. Weil uns war klar, mit dem Blick auf die praktische Medizin, dass an die, die auch eine ambulante Therapie haben, es soll die Krankenhäuser entlasten. Und deswegen sollte es oral sein. Das war die Hauptaufgabe. Und das hat man in kürzester Zeit hingekriegt. Ich habe es vor ein bisschen skizziert. Ich glaube, eine wichtige Sache ist, was wir auch bei der Impfstoffentwicklung angewendet haben, ist dieses Light-Speed-Prinzip, dass wir sagen, wir versuchen jetzt Prozesse parallel zu machen, ohne Qualitätskompromiss, aber wir gehen finanziell mehr Risiko ein, indem wir zum Beispiel vorab in Produktionsstätten investieren, einfach in der Hoffnung, dass die Ergebnisse positiv sind. Wir machen Studien parallel, die Phase 3 wird gestartet, während wir auch die Phase 2 abschließen. Also das ist ein neues Herangehen. Wenn Sie erlauben, möchte ich ganz kurz sagen, die zweite Frage, welche Rolle spielt die angewandte Forschung. Die spielt eine Riesenrolle für uns, für mich auch ganz persönlich, muss ich sagen. Ich habe ja lange in der Onkologie auch Medikamente mit eingeführt. Und dort waren wir oft in einer ähnlichen Situation wie heute in diesem Update, dass wir Substanzen haben, die haben ein neues Wirkprinzip. Und man muss praktische Erfahrungen sammeln, wie geht man mit bestimmten Nebenwirkungen um, zum Beispiel. Da kann man keine separaten Studien zu machen. Und dort haben die Praktiker uns extrem geholfen, auch den Patienten, die richtigen Lösungen zu finden, einfach durch das strukturierte Erfassen ihrer Erfahrungen. Also deswegen einfach die zwei Fragen in Kombination. Ich finde das sehr wichtig und auch ein wichtiger Teil auch der Medikamentenentwicklung.

Nößler: Da haben Sie ja gerade eine Schnittstellenaufgabe skizziert in der Erforschung von Therapien von Medikamenten. Dass man eben sagt, okay, es gibt hier auf der einen Seite die pharmazeutische Industrie, die haben dieses Armamentarium von Substanzen, Sie haben gesagt, es ist ein Stück weit auch Ihre Aufgabe, die im Köcher zu haben und dann zu sehen, wo sind Anknüpfungspunkte, wo kann ich was entwickeln, vielleicht auch weiterentwickeln, in dem Fall die Darreichungsform. Dann auch die Expertise, das natürlich klinisch zu erproben. Und auf der anderen Seite – das finde ich jetzt einen spannenden Aspekt – sagen Sie, die entscheidenden klinischen Impulse, die kriege ich vom Praktiker, die kriege ich von demjenigen, der es anwendet, von den Leuten, die an den Patienten sitzen.

Scherer: Nicht nur vom Praktiker und den Praktikerinnen, sondern auch aus der Universität. Also die Ideen können und sollen gerne aus der Universität kommen. Die Fähigkeit, ein Produkt zur Marktreife zu bringen, die liegt bei der Industrie, das ist gut so, das ist richtig so und da können wir auch froh drum sein. Die Pharmaindustrie geht ein hohes Risiko ein. Sie hat dann auch das Recht, Geld zu verdienen. Es ist eine Binse, aber ich sage es trotzdem, die Flops müssen von den Tops mitbezahlt werden. Das ist so. Aber diese Synergie gibt es und die ist absolut sinnvoll.

Nößler: Und das ist doch eigentlich auch – bitte korrigieren Sie beide mich – das Paradebeispiel in dieser Pandemie Biontech, wenn ich das richtig bewerte.

Scherer: Genau. Da habe ich dran gedacht.

Nößler: Also Türeci und Sahin, das ist ja universitäre Forschung, woher sie gekommen sind. Und am Ende brauchten die natürlich auch ein Partner, mit dem sie das entwickeln können.

Scherer: Ja. Obwohl man da natürlich auch – das wäre dann wirklich ein tagesfüllendes Thema – zu einem fairen Interessensausgleich kommen muss. Da muss dann vielleicht an irgendeiner Stelle dann auch wieder Geld an die Universität zurückfließen. Aber das können wir ein anderes Mal besprechen.

Nößler: Herr Kalanovic, haben Sie Lust auf eine zweite Episode zu gegebener Zeit?

Kalanovic: Absolut. Gerne. Also wir haben ja heute sehr speziell über Paxlovid gesprochen. Aber wie Sie wissen, gibt es viele spannende weitere Themen, die man besprechen kann, auch über verschiedene Rollen haben wir gesprochen, wie wir besser zusammenarbeiten können, welche Forschungsgebiete, auch Versorgungsforschung noch interessant sind. Also ich kann mir da viele sehr spannende Themen vorstellen.

Nößler: Super. Das ist jetzt fast schon ein schönes Schlusswort. Herr Kalanovic, Sie haben schon eine Take-Home-Message, fast ein Cliffhanger gemacht. Herr Scherer noch eine kleine Take-Home-Message, weil das waren jetzt doch dann auch gute 90 Minuten für Ihre Kolleginnen, Ihre Kollegen. Und dann bitte noch Herr Kalanovic, eine kleine Take-Home-Message.

Scherer: Eine große Leistung, dass Paxlovid entwickelt wurde. Paxlovid ist nicht der Pandemieüberwinder, sondern die Impfung. Aber wir haben mit Paxlovid eine wichtige Option in der Hand, die wir mit großer Vorsicht und guter Patientenaufklärung nutzen können und sollten. Es ist nicht ganz unproblematisch wegen der Unsicherheit der Übertragbarkeit auf die jetzige epidemiologische Situation. Und die Hauptadressaten sind multimorbide Menschen, die zum großen Teil auch viele Medikamente einnehmen.

Nößler: Ein Practice Pointer von Herrn Scherer und jetzt bitte noch einen von Herrn Kalanovic.

Kalanovic: Erst mal möchte ich noch mal Ihnen für die Einladung danken und auch für die Offenheit, das hier zu besprechen, ist nicht selbstverständlich. Und ich finde es toll. Es war eine informative Diskussion. Ich denke, Paxlovid hat einen hohen Nutzen in der Praxis bei gezieltem Einsatz. So verstehe ich auch unsere Diskussion. Ja, und freue mich natürlich jetzt, wenn wir mehr Daten sammeln, einfach auch noch besser zu verstehen und die Offenen Fragen auch weiter zu beantworten, die Herr Scherer auch gestellt hat.

Nößler: Großartig. Also ich bedanke mich bei Ihnen beiden. Herr Kalanovic, mir war es eine wirklich große Freude, dass das so gelingen konnte, dass wir dieses Format finden konnten, dass wir Sie einladen konnten. Ich denke mal, Herr Scherer, es hat Ihnen auch Freude gemacht, oder?

Scherer: Ganz große Freude. Ich danke Ihnen sehr, Herr Kalanovic, dass Sie gekommen sind. Danke für diese sehr konstruktive und gute Diskussion. Ich bin mir sicher, da haben die Hörerinnen und Hörer was von gehabt.

Nößler: Das ist nämlich auch mein Eindruck. In diesem Sinne, Herr Kalanovic, alles Gute, auf bald, bleiben Sie fröhlich, bleiben Sie gesund. Und hoffentlich bald mal wieder hier an dieser Stelle. Und Herr Scherer, Sie wissen, was droht an dieser Stelle, meine unumgängliche Frage, die unvermeidliche Frage aller Fragen.

Scherer: Die Frage nach dem Cliffhanger und worüber wir das nächste Mal sprechen. Ich muss diese Frage komplett offenlassen. Und das passt ja auch gut zu einem Cliffhanger. Wir wissen überhaupt nicht, wie es weitergeht und was wir machen in der nächsten Aufnahme. Und lassen Sie sich einfach mal überraschen.

Nößler: Genau. Liebe Hörerinnen, lieber Hörer, vielen Dank, dass Sie es wieder mit uns aus- und durchgehalten haben. Bleiben Sie gesund, bleiben Sie fröhlich so gut es geht in diesen Zeiten. Bleiben wir mutig, bleiben wir tapfer und hoffnungsvoll. Wir hören uns wieder in diesem Podcast an gleicher Stelle und auf gleicher Welle. Tschüss!