Meilenstein
Mit Viren gegen Krebs
Onkolytische Viren als Helfer in der Krebstherapie? Mit der Zulassung eines Hautkrebs-Präparats mit Herpesviren in den USA und Europa haben Forscher einen Meilenstein gesetzt. Jetzt wird über Kombinationen mit Immuntherapeutika nachgedacht.
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Die Therapie stimuliert die Abwehrkräfte: T-Lymphozyten attackieren eine Krebszelle.
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NEU-ISENBURG. Ende 2015 wurde in den USA und wenig später in Europa das Präparat Talimogene laherparepvec (T-VEC) für die Behandlung von Melanom-Patienten zugelassen. Das Besondere: Das Arzneimittel zur Injektion in den Tumor enthält genetisch veränderte Herpes-simplex-Viren Typ 1.
Die Viren wurden dabei so verändert, dass sie sich in den Tumorzellen vermehren und zudem den Wachstumsfaktor GM-CSF synthetisierten. Nach klinischen Studien wurden mit dem Präparat signifikant höhere anhaltende Ansprechraten ("durable response rates") erzielt als bei Patienten ohne die Virustherapie (16,3 vs. 2,1 Prozent).
Patienten im Spätstadium (ab IIIb) profitieren offenbar am meisten davon. Selbst Tumorläsionen, in die das Präparat nicht gespritzt wurde, schrumpften. Ein Beleg dafür, dass die Therapie mit onkolytischen Viren tatsächlich die Immunantwort gegen den Tumor lenkt. Die Ergebnisse bedeuten einen weiteren Meilenstein in der Onkologie nach zwei Dekaden Forschung zur Nutzung onkolytischer Viren.
Immuntherapeutische Komponente im Fokus
Die therapeutisch genutzten Viren sorgen auch dafür, dass der koloniestimulierende Faktor GM-CSF synthetisiert wird. Daran lässt sich erkennen, dass Forscher schon früh auch die immuntherapeutische Komponente dieses Therapieprinzips in den Fokus nahmen und nicht nur auf das zellschädigende Potenzial der Viren gesetzt haben.
Es kommt also auch darauf an, dass ein solches onkolytisches Präparat die Immunantwort des Patienten gegen den Krebs verstärkt. Diese wird durch Zellbestandteile (Tumorantigene) ausgelöst, die durch die Lyse im Tumor freigesetzt werden, sowie durch virale Antigene.
Zugute kommt der innovativen Strategie, dass viele Tumoren die für die Virusabwehr erforderlichen Signale durch Interferon alpha nicht verarbeiten können. Die malignen Zellen können sich somit gegen die therapeutisch genutzten Viren kaum wehren.
Unterschiedliche Strategien gegen Krebszellen
Genetisch veränderte Herpesviren sind nicht die einzigen Viren, die für den Einsatz als onkolytische Therapeutika geprüft werden. Die Palette reicht von Adeno- und Vakzinia-Viren über Masern- und Polioviren bis hin zu Parvo-, Reo- und Retroviren.
Dabei werden Herpesviren auch zur Anwendung bei Patienten mit Pankreaskrebs oder einem Gliom getestet, Adenoviren bei Blasenkrebs und gynäkologischen Tumoren und Masernviren als Waffe gegen Ovarialkarzinome, Leberkrebs und Prostatakarzinom.
Wie die Viren für ihren Einsatz vorbereitet werden, ist dabei ganz unterschiedlich. Masernviren zum Beispiel wurden mit einem sogenannten Natrium/ Jodid-Symporter ausgestattet, der es zum einen erlaubt zu verfolgen, welche Zellen mit dem Virus infiziert sind. Zum anderen wird dadurch die Bestrahlung der Tumorzellen mit Jod-131 ermöglicht.
Positive Ergebnisse
Ein anderes Beispiel sind bestimmte Retroviren, die von sich aus ungehindert sich teilende Zellen befallen und sich verbreiten, ohne lytisch zu sein.
Ein auf das Mäuseleukämievirus bauendes Viruspräparat, das bereits in einer Phase-II/III-Studie bei Patienten mit Gliomen geprüft wird, synthetisiert das Enzym Zytosindeaminase, das die Substanz 5-Fluorocytosin in den für Krebszellen toxischen Metaboliten 5-Fluorouracil (5-FU), ein bewährtes Krebsmedikament, verwandelt.
Auch genetisch nicht veränderte Viren werden für die therapeutische Nutzung gegen Krebs eingespannt. Dazu gehören Coxsackieviren, die in präklinischen Studien die Krebszellen dezimiert und in Tierversuchen eine ausreichend hohe Immunantwort ausgelöst haben.
Wie Forscher um Dr. Sean E. Lawler vom Brigham and Women's Hospital in Boston in den USA berichten, haben positive Ergebnisse bei einer Phase-II-Studie bei Melanompatienten Ende 2015 inzwischen den Anstoß für eine ganze Reihe weiterer klinischer Studien mit solchen Viren gegeben (JAMA Oncol 2016; online 21. Juli).
Kombitherapie mit Checkpointhemmern
Die Forscher gehen davon aus, dass bei künftigen Strategien onkolytische Viren mit immunmodulierenden Therapien kombiniert werden. Im Blick haben sie die Checkpointhemmer. Diese lockern quasi die an die Immunantwort gelegten Zügel, die normalerweise die zelluläre Immunabwehr von Krebszellen blockieren.
Nach Angaben von Lawler und seinen Kollegen ist bereits eine Studie begonnen worden, in der die Kombination von T-VEC mit dem Anti-CTLA4-Antikörper Ipilimumab geprüft wird. Dies gilt auch für den Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab und Ipilimumab in Kombination mit T-VEC, dem Coxsackievirus Cavatak und dem Reovirus Reolysin.
Inzwischen gehen Forscher bereits einen Schritt weiter und verändern lytische Viren derart, dass sie selbst die Checkpointhemmer synthetisieren. Damit würden unerwünschte systemische Effekte der Antikörper umgangen. Nicht zuletzt das lytische Potenzial der verwendeten Viren soll schließlich durch genetische Veränderungen verbessert werden.
