Langsam kommt das Ziel näher

Das Interesse an der Gentherapie in der Medizin ist trotz mancher Rückschläge - etwa in Einzelfällen durch Auslösen von Krebserkrankungen durch die Behandlung - ungebrochen. Fast 400 klinische Studien sind inzwischen weltweit initiiert worden, die wenigsten von ihnen allerdings in Deutschland.

Dass ihre Anstrengungen durchaus von Erfolg gekrönt sein können, spiegelt sich nicht nur in der Zulassung von Glybera® (Alipogene Tiparvovec) des Unternehmens uniQure aus den Niederlanden vor zwei Jahren wider, sondern auch in den Ergebnissen mehrerer aktueller Studien.

Das Gentherapiepräparat ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Pankreatitis aufgrund einer Lipoproteinlipase-Defizienz. Die intramuskulär verabreichte Arznei enthält eine Genfähre, die das intakte Gen für das den Patienten fehlende Enzym transportiert.

Um bei einer Gentherapie intakte Gene in Zellen zu schleusen, wurden früher bereits in mehreren Phase-I/II-Studien Lentiviren als Genfähren verwendet. Erstmals haben das französische Ärzte nun auch beim Morbus Parkinson gemacht (Lancet 2014; online 10. Januar).

Die Wahl fiel auf lentivirale Genfähren, weil sie weniger immunogen als etwa Adenoviren sind und zudem eine größere genetische Fracht transportieren können.

Wirkung der Therapie hielt vier Jahre an

Die Neurologen um Professor Stéphane Palfi vom Centre d'Investigation Clinique in Créteil schleusten damit stereotaktisch bei 15 Patienten zweier Zentren in Frankreich und Großbritannien drei für die Dopaminsynthese erforderliche Gene in Zellen des Putamens, und zwar beidseitig.

Geprüft wurde zunächst, ob die Therapie mit dem gentherapeutischen Präparat ProSavin des britischen Unternehmens Oxford BioMedica sicher ist und darüber hinaus die Motorik verbessert. Tatsächlich kam es innerhalb der Nachbeobachtungszeit von einem Jahr bei den meisten Patienten in den Off-Phasen zu einer Reduktion der Bewegungsstörung, und zwar gemessen anhand der Parkinson's Disease Rating Scale.

Darüber hinaus hielt der klinische Nutzen der Therapie bis zu vier Jahre nach der Therapie an, wie die Ärzte berichten. Zudem kam es zu keinen schweren Nebenwirkungen. Allerdings konnten die Neurologen in dieser Pilotstudie einen Placeboeffekt nicht vollkommen ausschließen. Aber zumindest ein Anfang ist mit diesem Therapieansatz gemacht.

Eine andere Fähre für die Übertragung intakter Gene wählten britische und US-amerikanische Ophthalmologen in ihrer Gentherapiestudie bei Patienten mit einer fortschreitenden Netzhautdegeneration, der Choroideremie, bei der ein Defekt des Rab escort proteins 1 (REP 1-Protein) vorliegt (Lancet 2014; online 16. Januar).

In ihrer Phase-I/II-Studie verabreichten die Ärzte um Professor Robert MacLaren von der University of Oxford das entsprechende Präparat - mit adenoassoziierten Viren als Genfähre - mit dem intakten Gen subfoveal, um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten. Bei dem Eingriff muss die Netzhaut teilweise vom Untergrund gelöst werden.

Trotz dieses Eingriffs erlangten alle sechs Männer die ursprüngliche Sehschärfe, bei zwei von ihnen verbesserte sich das Augenlicht sogar. Zur Überprüfung der Netzhautfunktion nutzten die Ärzte die Mikroperimetrie unter anderem zur Beurteilung der Lichtempfindlichkeit.

Für eine klare Aussage, ob die Gentherapie tatsächlich die zentrale Retina bei Patienten mit Choroideremie langfristig vor dem Untergang bewahren kann, war die Nachbeobachtungszeit von einem halben Jahr noch zu kurz.

Remission bei akuter lymphatischer Leukämie

Auch mehrere Gentherapiestudien in der Onkologie haben in den vergangenen Wochen für Schlagzeilen gesorgt. Eine davon ist die Behandlung von Patienten, die an einem B-Zell-Malignom erkrankt sind, mit eigenen, ex vivo scharfgemachten T-Zellen. Die patienteneigenen T-Lymphozyten werden bei dieser Strategie mit CAR-Molekülen ausgestattet.

Das sind rekombinante, mithilfe von Viren - auch wieder mit Lentiviren - hergestellte Rezeptoren, die je nach Spezifität unterschiedliche Antigene erkennen. In der Studie von Dr. Michael Kalos von der Universität von Pennsylvania in Philadelphia erkennen die chimären Rezeptoren das Oberflächenmolekül CD19, das auf den meisten leukämischen Zellen sitzt.

CAR-Moleküle der dritten Generation können gezielt zur Bekämpfung von Tumorzellen programmiert werden. In ihrer Studie, die sie bei der Hämatologen-Tagung ASH Ende vergangenen Jahres vorgestellt hatten, erreichten die US-Forscher zum Beispiel bei allen drei damit behandelten erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) eine anhaltende komplette Remission, bei 14 Kindern mit refraktärer ALL war dies bei acht der Fall.

Bei allen Patienten mit kompletter Remission hatten sich die gentechnisch veränderten patienteneigenen T-Zellen massiv vermehrt.

Auch wenn eine Routineanwendung fast aller gentherapeutischen Strategien noch in weiter Ferne liegt, belegen die neuen Studien das Potenzial dieses Werkzeugs, besonders im Bereich der Onkologie. Die anfängliche Euphorie, die etwa nach Heilung von Kindern mit angeborener Immunschwäche ausgebrochen war, mag zwar verflogen sein.

Doch durch die Ernüchterung setzen die Forscher noch mehr auf solide klinische Grundlagenforschung. Der bisherige Erfolg in manchen Bereichen kann sich sehen lassen.